Risque cardiovasculaire : un nouvel inhibiteur oral pour réduire la lipoprotéine(a)

Une étude de phase 2 montre que le muvalapline, un hypolipidémiant par voie orale, diminue de façon marquée les taux de lipoprotéine(a) chez des adultes à haut risque cardiovasculaire. Bien toléré, il offre une nouvelle perspective thérapeutique dans la prévention des maladies cardiovasculaires.

Les taux élevés de lipoprotéine(a) constituent un facteur de risque indépendant d’athérosclérose et de sténose valvulaire aortique. L’accumulation précoce et stable de la lipoprotéine(a) repose sur la présence d’apolipoprotéine B, liée de manière covalente à l’apolipoprotéine(a). Plusieurs pistes thérapeutiques visant à abaisser les taux de lipoprotéine(a) ont émergé, notamment des agents ciblant la synthèse d’apolipoprotéine(a) par antisens ou par ARN interférents.

La muvalapline se distingue en inhibant directement l’assemblage de la lipoprotéine(a), via la perturbation de l’interaction non-covalente entre l’apolipoprotéine(a) et l’apolipoprotéine B. Dans une étude de phase 2, publiée dans le JAMA, menée sur 233 participants avec un taux basal de lipoprotéine(a) ≥175 nmol/L et un risque cardiovasculaire élevé (athérosclérose, diabète ou hypercholestérolémie familiale), trois doses de muvalapline (10, 60 et 240 mg/j) ont été comparées au placebo pendant 12 semaines.

Les résultats montrent une réduction placebo-ajustée de la lipoprotéine(a) allant jusqu’à 85,8 % (IC à 95 % : 83,1–88,0) selon une nouvelle méthode de dosage (intact lipoprotein(a) assay). Les réductions observées avec un dosage conventionnel (apolipoprotéine(a)-based assay) sont également substantielles (jusqu’à 68,9 %). Par ailleurs, à la posologie la plus élevée (240 mg/j), 96,7 % des patients atteignent des concentrations de lipoprotéine(a) inférieures à 125 nmol/L selon le test d’évaluation des particules intactes.

Une diminution dose-dépendante de l’apolipoprotéine B

Au-delà de l’effet principal sur la lipoprotéine(a), une diminution dose-dépendante de l’apolipoprotéine B (jusqu’à 16,1 % ; IC 95 % : 7,8–23,7) et du LDL-C (jusqu’à 21,3 %) est également relevée. L’analyse de la protéine C-réactive ultrasensible (hs-CRP) n’a pas mis en évidence de modification significative, suggérant que l’impact anti-inflammatoire potentiel de la réduction de lipoprotéine(a) reste à préciser.

Concernant la tolérance, aucune anomalie biologique ni événement indésirable sévère n’a été rapporté, et les données de sécurité ne montrent aucune majoration du risque hémorragique ou thrombotique liée à l’homologie entre apolipoprotéine(a) et plasminogène. Les analyses de sous-groupes (incluant des patients de différents continents et profils métaboliques) confirment la constance des résultats, même si l’étude ne rapporte pas de signaux particuliers de variation d’efficacité selon l’origine ethnique ou le statut glycémique.

Une étude de phase 2 en double aveugle sur 233 patients à haut risque

Cette étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a inclus des patients à haut risque cardiovasculaire dans 43 centres répartis en Asie, Europe, Australie, Amérique du Sud et Amérique du Nord. Les taux de lipoprotéine(a) ont été évalués par deux méthodes : un dosage traditionnel de l’apolipoprotéine(a) et un dosage spécifique des particules intactes de lipoprotéine(a).

L’objectif était de mieux cerner l’effet du médicament sur les particules circulantes actives et d’éviter les biais potentiels d’un dosage conventionnel, susceptible de comptabiliser de l’apolipoprotéine(a) liée à la molécule de muvalapline. Le suivi s’est étendu sur 12 semaines, offrant un premier aperçu de l’efficacité et de la sécurité au-delà de la courte exposition initiale décrite en phase 1. Néanmoins, des études plus longues seront nécessaires pour juger de la durabilité de la réponse et pour exclure tout effet indésirable sur le long terme.

En pratique, une preuve de concept mais des résultats cliniques nécessaires

Ces résultats s’avèrent prometteurs pour les patients dont la lipoprotéine(a) reste élevée malgré les interventions habituelles (régime, statines….). Le muvalapline, via à son administration orale, pourrait représenter une alternative plus accessible que les agents injectables ciblant directement l’expression de l’apolipoprotéine(a). L’impact clinique final sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n’est toutefois pas encore établi.

Des essais de plus grande envergure et de plus longue durée, intégrant des objectifs cliniques d’événements cardiovasculaires, seront donc nécessaires pour déterminer dans quelle mesure la baisse de lipoprotéine(a) se traduit par une diminution effective des risques d’athérosclérose et de sténose valvulaire aortique. Si ces essais confirment l’innocuité et l’efficacité du muvalapline, cette nouvelle classe thérapeutique pourrait s’intégrer aux stratégies de prévention secondaire chez des patients à haut risque dont l’hyperlipoprotéin(a)émie demeure un facteur causal significatif d’événements cardiovasculaires.