Hypercholestérolémie : un traitement antisens réduit de plus de 90% la Lp(a)

Le traitement par olpasiran, un petit ARN interférent (ou antisens) ciblant l’ARNm gouvernant la synthèse de la lipoprotéine (a), entraîne une réduction profonde et durable de la concentration de Lp(a) lorsqu'il est administré toutes les 12 semaines.

De nombreuses études montrent que la Lp(a) joue un rôle causal dans les maladies coronariennes, mais il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour réduire cette lipoprotéine athérogène.

L'étude OCEAN(a)-DOSE montre que des doses de 75 mg ou plus d'olpasiran (un petit ARN interférent ou antisens), toutes les 12 semaines, entraînent des réductions de plus de 95% des taux de Lp(a) chez des personnes qui ont des taux de Lp(a) sérique élevés à l’inclusion et des antécédents de maladie cardiovasculaire athéromateuse.

En termes de tolérance, l'incidence globale des effets indésirables est similaire à celle du placebo, les effets indésirables les plus fréquents liés à l'olpasiran étant des réactions au site de l'injection, principalement des douleurs, mais celles-ci ont été décrites comme étant de sévérité légère et ont régressé sans traitement.

Les résultats de l'étude ont été présentés lors du congrès 2022 de l'American Heart Association (AHA) et ont été publiés simultanément en ligne dans The New England Journal of Medicine.

Réduction de plus de 95% de la Lp(a)

Les résultats montrent qu'à 36 semaines, la concentration de Lp(a) est significativement et substantiellement réduite dans les groupes olpasiran et de manière dose-dépendante, alors qu'elle a augmenté de 3,6% en moyenne dans le groupe placebo.

Les variations moyennes en pourcentage ajustées par rapport au placebo sont de -70,5% avec la dose de 10 mg d’olpasiran toutes les 12 semaines, de -97,4% avec la dose de 75 mg et de -101,1% avec la dose de 225 mg ou de -100,5% avec la dose de 225 mg administrée toutes les 24 semaines.

L'incidence globale des événements indésirables et des événements indésirables graves est similaire chez les patients traités par olpasiran et ceux ayant reçu le placebo. L'incidence des événements indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement par olpasiran ou par placebo est identique dans les groupes de l'essai (2% dans chaque groupe), et il n'y a pas eu de cas de changements cliniquement importants dans les évaluations de sécurité en laboratoire.

Une étude de phase 2

L'étude OCEAN(a)-DOSE a porté sur 281 patients avec une athérosclérose cardiovasculaire athérosclérotique établie et une concentration de lipoprotéine(a) supérieure à 150 nmol/L (70 mg/dL). À l’inclusion, 88% des patients prenaient une statine, 52% de l'ézétimibe et 23% un inhibiteur de la PCSK9. Ils ont été randomisés pour recevoir l'une des quatre doses d'olpasiran (10 mg to, 75 mg ou 225 mg toutes les 12 semaines et 225 mg toutes les 24 semaines) ou un placebo correspondant, administré par voie sous-cutanée.

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de changement de la concentration de lipoprotéine(a) entre l’inclusion et la semaine 36 (rapporté comme le pourcentage de changement moyen ajusté par rapport au placebo). La tolérance a également été évaluée.

D’autres études sont en cours

D’après les experts, la concentration plasmatique de lipoprotéine(a) est principalement déterminée génétiquement (environ 70 à ≥ 90%), et son expression est contrôlée par le gène de l'apolipoprotéine(a) (LPA). Olpasiran est un petit ARN interférent ou oligonucléotide ARN antisens (siRNA) qui perturbe l'expression du LPA, bloquant l'ARNm de l'apolipoprotéine(a) et empêchant ainsi l'assemblage de la particule de lipoprotéine(a) dans l'hépatocyte.

La Lp(a) comme cible thérapeutique suscite beaucoup d’espoirs. Cette étude apporte la preuve qu'un petit ARN antisens entraîne véritablement une réduction marquée et durable des taux de Lp(a), avec des effets qui persistent sur 12 semaines. Mais on ne sait pas encore si la réduction des taux de Lp(a) réduira le risque cardiovasculaire, ni dans quelle mesure il faudra réduire les taux de Lp(a).

D’autre part, d’après les experts, nous ne connaissons pas les conséquences à long terme d’une réduction quasi-totale de l’expression de la Lp(a) (réduire ses niveaux de plus de 90%). Un risque éventuel de diabète a été évoqué dans ce cadre, car les données observationnelles montrent que si des taux élevés de Lp(a) sont associés à un risque cardiovasculaire accru, ils sont également associés à un risque plus faible de diabète.