Cancer de l’ovaire BRCA muté en récidive : quelle chimiothérapie après olaparib ?

Dans le cancer de l’ovaire BRCA muté en récidive, l’absence de bénéfice des sels de platine après progression sous PARPi, probablement en lien avec des mécanismes de résistance identiques, interroge sur la définition de platine sensibilité sous PARPi

Les inhibiteurs de PARP ont révolutionné la prise en charge des cancers de l’ovaire notamment chez les patientes BRCA mutées ou HRD, s’imposant seuls ou en association comme traitement de maintenance après une 1ère ligne à base de sel de platine (essai SOLO1 avec l’olaparib - essai PAOLA avec association bevacizumab et olaparib – essai PRIMA avec le Niraparib – essai ATHENA avec le rucaparib et l’essai VELIA avec le Veliparib) ou 2ème ligne platine sensible (SOLO 2 avec l’olaparib – ARIEL 3 avec le rucaparib et encore le niraparib dans l’essai NOVA)

L’hypothèse de mécanismes de résistance identiques entre sel de platine et PARPi interroge sur la stratégie à adopter après traitement par PARPi et sur l’efficacité potentielle d’une chimiothérapie ultérieure.

Une analyse post hoc de l’essai SOLO2

L’essai de phase 3, SOLO2, évaluait l’efficacité d’un traitement de maintenance par olaparib chez des patientes présentant un cancer de l’ovaire BRCA muté en récidive platine sensible. Cet essai a démontré l’efficacité de l’olaparib versus placebo avec un bénéfice en survie sans progression : HR 0,3 (95% 0,22-0,41) et en survie globale (HR0,74 IC95% 0,54-1).

Cette analyse post hoc s’intéresse aux patientes progressives afin d’évaluer le temps à la seconde progression (TTSP) suivant différents protocoles de chimiothérapie.

Perte de la platine sensibilité après olaparib 

Parmi les 186 patientes progressives, 161 patientes ont bénéficié d’un traitement par chimiothérapie dont 69 (47%) issues du bras placebo et 78 (53%) du bras olaparib. Une chimiothérapie à base de platine a été réalisée chez 60,8% et 69,2% des patientes issues du bras placebo et olaparib respectivement.

Après un suivi médian de 17,8 mois, le TTSP est plus important chez les patientes préalablement sous placebo que sous olaparib (12,1 mois versus 6,9 mois (HR2,17 ; IC95% 1,47 – 3,19)). Après ajustement sur les principaux facteurs de risque, les résultats restent similaires, de même en excluant 18 des 42 patientes du groupe placebo ayant bénéficié d’olaparib à la progression.

Cette différence n’est observée que chez les patientes recevant une chimiothérapie à base de sel de platine (TTPS de 14,3 mois versus 7 mois (HR 2.89, 95% CI 1.73-4.82)). En l’absence de sel de platine le TTSP reste identique que les patientes aient bénéficié ou non d’un traitement de maintenance, 8,3 versus 6 mois (HR 1.58, 95% CI 0.86-2.90).

Inhibiteur de PARP et après ?

Ces données suggèrent l’absence de bénéfice des sels de platine après progression sous PARPi, probablement en lien avec des mécanismes de résistance identiques, et interrogent sur la définition de platine sensibilité sous PARPi. Une meilleure compréhension de ces mécanismes de résistance est nécessaire pour développer des stratégies thérapeutiques efficaces après progression sous PARPi.

L’association des PARPi à des thérapies ciblées inhibant les voies de réparation de l’ADN semble une piste intéressante comme le montre les résultats de l’essai EFFORT avec association olaparib et inhibiteur de WEE chez les patientes platine résistante ou de l’essai CAPRI avec le ceralasertib.