Diabète de type 2 : exenatide par implant sous-cutané

La protection cardiovasculaire est un élément particulièrement intéressant de certains anti-diabétiques. L’exenatide en injection hebdomadaire n’avais pas démontré un tel bénéfice, sûrement à cause d’une observance médiocre.  Une étude publiée récemment a evalué l’intérêt de l’exénatide sus forme d’implant sous cutané.  Les résultats globau sont positifs, avec un effet glycémique et pondéral.

Un effet cardio-protecteur a été démontré pour plusieurs agonistes du récepteur au GLP-1 (GLP-1RA). En revanche, l’exenatide en injection hebdomadaire ne retrouvait pas de tel bénéfice, dans un contexte d’observance médiocre dans l’étude EXSCEL (25 % des injections non faites). Une étude multicentrique (402 sites répartis dans 26 pays) randomisée en double aveugle a été menée de 2013 à 2015 pour étudier la non-infériorité d’un implant sous-cutané délivrant en continu l’exenatide sur un critère composite cardio-vasculaire par rapport à une molécule placebo. L’implant cutané était à renouveler tous les trois mois. Ce critère de non-infériorité est validé sur un suivi médian de 16 mois, avec une survenue du critère composite chez 4,6 % dans le groupe exenatide et 3,8 % dans le groupe placébo (Hazard Ratio (HR) 1,21 [0,90–1,63], p-value = 0,004).

Pas de modification des évènement cardio-vasculaires, mais un effet glycémique et pondéral

Le critère composite cardio-vasculaire était le MACE (major adverse cardiovascular events) composé de la mortalité cardio-vasculaire, infarctus du myocarde et AVC non fatals, et hospitalisation pour angine instable. L’analyse de ces critères de manière individuelle ne retrouvait pas non plus de différence entre le groupe exenatide et le groupe placebo avec comme incidence respective : mortalité cardio-vasculaire 1,3% versus 1,1% (HR 1,22 [0,70–2,12]), infarctus du myocarde non fatal 1,8% versus 1,3% (HR 1,33 [0,82–2,17]), AVC non fatal 1,1% versus 1,1% (HR 1,00 [0,56–1,79]), et hospitalisation pour angine instable 0,6% versus 0,7% (HR = 0,80, [0,38–1,71]).

Comparé au groupe placébo, on notait dans le groupe exenatide une diminution de l’HbA1c de 0,84 % ([-0,98 - -0,70], p-value < 0,0001), et du poids de 4,2kg ([-4,8 - -3,7], p-value < 0,0001) en fin d’étude.

Trois quarts des patients en prévention secondaire

Il n’y avait pas de différence clinique significative à l’inclusion entre les 2.075 et 2.081 individus des groupes exenatide et placebo : 65 % d’hommes, 92 % d’origine caucasienne, avec un âge et un IMC moyen de 63 ans et 32 kg/m². Un antécédent de maladie cardio-vasculaire était présent chez 76 % des individus inclus : environ 50 % avaient une maladie coronarienne, un quart un antécédent d’infarctus du myocarde, 10 % un antécédent d’AVC et 25 % une atteinte d’artères périphériques.

Au niveau tolérance, les effets secondaires étaient plus fréquents dans le groupe exenatide (72 % versus 64 % dans le groupe placébo), principalement en raison d’une augmentation des symptômes digestifs. Si les évènements indésirables sévères étaient similaires entre les deux groupes (environ 15% dans chaque groupe), le traitement a du être interrompu plus souvent dans le groupe exenatide (13 % vs 5 % dans le groupe placébo, p-value < 0,0001).

Pourquoi cette différence cardio-vasculaire comparée aux autres GLP-1RA

Cette étude a été réalisée dans l’objectif de démontrer la non-infériorité de l’exenatide comparée au placébo, afin de satisfaire les critères de sécurité pour une mise sur le marché de ce médicament. En raison de la faible période de suivi, peu d’évènements cardio-vasculaires sont survenus (95 dans le groupe exenatide et 79 dans le groupe placebo). Une étude au plus long cours, avec peut-être encore plus d’individus en prévention secondaire, sera nécessaire si l’on veut démontrer une éventuelle efficacité de l’exenatide sur le versant cardio-vasculaire. En effet, une récente méta-analyse retrouve une réduction des évènements cardiovasculaires sous GLP-1RA uniquement chez les individus en prévention cardiovasculaire secondaire.