LAM de sous-types difficiles : intérêt des associations à base de vénétoclax

La plupart des patients atteints de LAM ne sont pas guéris par les traitements standard, et les chercheurs s'efforcent de combler les besoins non satisfaits avec de nouvelles association plus efficaces.

Les associations à base de venetoclax donnent des résultats prometteurs dans différents sous-types de leucémie aiguë myéloïde (LAM) particulièrement difficiles à traiter, notamment la LAM récidivante ou réfractaire avec une mutation spécifique (FLT3, TP53), la LAM à haut risque et la LAM secondaire à un traitement.

Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont présenté de plusieurs études portant sur des associations à base de venetoclax dans le traitement de la LAM lors du congrès annuel 2021 de l'American Society of Hematology (ASH).

LAM mutée FLT3 récidivante/réfractaire : association venetoclax et gilteritinib

La LAM avec mutation FLT3 (FLT3+) récidivante/réfractaire (R/R) est généralement résistante au venetoclax, et les durées de réponse sont courtes lorsqu'elle est traitée par des inhibiteurs FLT3 en monothérapie. Une étude multicentrique, présentée par le Pr Naval Daver (Abstract 691), a inclus 54 patients atteints de LAM FLT3+ R/R qui ont été traités par une combinaison de venetoclax et d'un inhibiteur de la tyrosine kinase FLT3, le gilteritinib.

Le traitement combiné s'est révélé sûr et bien toléré, à l'exception d'une cytopénie fréquente mais gérable survenue chez 80% des participants à l'essai, et il a produit un taux de réponse complète composite encourageant chez 74,5% des patients FLT3+. De plus, le traitement a éliminé la mutation FLT chez plus de la moitié (56,7%) des patients qui ont répondu au traitement, ce qui peut contribuer à une survie plus longue.

Cet essai fournit des preuves prometteuses que le venetoclax et le gilteritinib pourraient constituer une option thérapeutique efficace et sûre pour les patients atteints de LAM FLT3+ récidivante ou réfractaire. Les projets sont d'étendre l'essai à davantage de patients, notamment en développant des combinaisons de première ligne associant l’azacitidine avec le venetoclax et le gilteritinib chez les patients atteints de LAM plus âgés ou avec réponse inadaptée.

LAM à haut risque, chez les patients âgés ou en cas de réponse inadaptée, récemment diagnostiqués : réponses élevées de l'azacitidine associée au vénétoclax et au magrolimab, y compris en cas de mutation TP53

Les patients atteints de LAM qui sont traités par une association de venetoclax et d'azacitidine ont tendance à présenter des taux de réponse élevés en première ligne mais finissent par rechuter, et les taux de survie pour la LAM R/R sont très faibles. Une autre étude présentée par le Pr Naval Daver (Abstract 371) a exploré l'ajout de magrolimab, un anticorps anti-CD47 qui bloque le signal « don’t eat me » des macrophages, à la combinaison venetoclax et azacitidine. L'étude de phase II en cours a recruté 48 patients de différents types de LAM : nouvellement diagnostiqués, R/R sans traitement préalable par venetoclax et R/R après traitement par venetoclax.

Les taux de réponse complète et de RC/CRi étaient de 64% et 76% pour les patients nouvellement diagnostiqués, y compris un taux de RC de 64% chez les patients de première ligne TP53-mutés. Les taux de RC/CRi sont de 63% chez les patients qui étaient R/R mais qui n'avaient pas été traités par venetoclax et de 27% chez ceux qui étaient R/R après un traitement par venetoclax. Bien que l'anémie après les doses 1 et 2 soit été un effet secondaire courant chez les participants à l'étude, elle était gérable, et l'association de venetoclax, d'azacitidine et de magrolimab se révèle particulièrement efficace chez les patients âgés ou inaptes récemment diagnostiqués avec une LAM.

L'ajout du magrolimab à l'association existante de venetoclax et d'azacitidine sera évalué dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée de phase III chez des patients âgés/non aptes au traitement et présentant une LAM récemment diagnostiquée.

LAM secondaire à un traitement : traitement de 1ère ligne

Un autre sous-type difficile de LAM est la LAM secondaire à un traitement (ts-AML), qui est une LAM qui se développe après qu'un patient ait été traité pour un trouble hématologique précurseur, tel que le syndrome myélodysplasique (SMD). Le pronostic du ts-AML est mauvais, car il n'a pas tendance à répondre aux traitements et a un risque élevé de rechute précoce de la maladie. Bien qu'il existe un traitement approuvé, il n'améliore pas les résultats pour les patients qui ont été précédemment traités avec des agents hypométhylants (AMH).

L'analyse rétrospective de 562 patients atteints de ts-AML et ayant déjà été exposés à un agent hypométhylant a examiné les taux de réponse en fonction du type de traitement (chimiothérapie intensive [CI], chimiothérapie de faible intensité [CFI] ou agent hypométhylant + venetoclax).

L'analyse, présentée par Sangeetha Venugopal (Abstract 794), a déterminé que l’association d'agents hypométhylants et de venetoclax produit des taux de réponse plus élevés et une survie plus longue que la chimiothérapie intensive ou de faible intensité. Alors que la chimiothérapie intensive et la chimiothérapie de faible intensité produisent des taux de réponse complète similaires (24% et 26% pour la CI et la CFI, respectivement) et une survie globale (OS à 1 an : 14% et 22% pour la CI et la CFI, respectivement), l'ajout du venetoclax seul produit un taux de réponse complète (39%) et une survie globale (OS à 1 an : 35%) plus élevés. Ces résultats suggèrent que l’association agents hypométhylants et venetoclax pourrait être la meilleure option pour traiter les patients atteints de ts-AML qui avaient déjà été exposés à des agents hypométhylants.