Polyarthrite rhumatoïde : le méthotrexate en 2 prises améliore l’efficacité

Dans une étude randomisée, il apparaît que le fractionnement de la dose hebdomadaire de méthotrexate en 2 prises, matin et soir, améliore le contrôle de la maladie et réduit le recours à un autre traitement de fond en association.

Le méthotrexate (MTX), le traitement pivot de la polyarthrite rhumatoïde (PR), a une biodisponibilité limitée au-delà d'une dose orale de 15 mg car les mécanismes qui conduisent à son absorption se saturent. Il est possible de contourner ce phénomène en l’administrant par voie sous-cutanée, mais tous les patients n’adhèrent pas aux injections. Il a été démontré pharmacologiquement que le MTX oral en doses fractionnées (matin et soir le même jour) conduisait à des niveaux sériques plus élevés qu'en dose unique, mais l’effet sur l'efficacité clinique n’avait pas été évalué.

Selon une nouvelle étude clinique randomisée, au bout de 16 semaines chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), une dose fractionnée en 2, matin et soir, de méthotrexate (MTX), administrée par voie orale une fois par semaine, se révèle significativement plus efficace par rapport à une dose orale unique de MTX administrée chaque semaine.

À 24 semaines, les mesures d'efficacité sont similaires dans les deux groupes mais moins de patients dans le groupe dose fractionnée (34%) ont eu recours à d’autres traitements de fond pour contrôler la maladie que dans le groupe dose unique (54,5%). Tels sont les résultats de l'étude SMART, présentés lors de la réunion annuelle 2023 de l'American College of Rheumatology (ACR 2023).

Une meilleure réponse clinique et moins de recours aux associations

Au total, 253 patients ont été randomisés entre une dose unique de 25 mg ou une dose fractionnée de MTX une fois par semaine (10 mg le matin et 15 mg le soir le même jour). Après 16 semaines de monothérapie par le MTX, le DAS28 est significativement plus faible dans le groupe dose fractionnée (4,4±1,4) que dans le groupe dose unique (5,1±1,5, p< 0,001).

Après 16 semaines, le nombre de bonnes réponses EULAR (différence 12,3%, IC à 95% 12,4 à 66), d'ACR20 (différence 24,6%, IC à 95% 13,1 à 36), d'ACR50 (différence 19,5%, IC à 95% 7,5 à 31,5%) et d'ACR70 (différence 12,2%, IC à 95% 2,5 à 28,9) est significativement plus élevé dans le groupe recevant une dose fractionnée que dans celui recevant une dose unique. Moins de patients dans le groupe dose fractionnée (35%) que dans le groupe dose unique (54,5 %, p = 0,005) ont été mis sous traitement de fond associé à 16 semaines ; le léflunomide a été mis en route respectivement chez 34 (30%) et 54 (49%) patients, et la sulfasalazine chez 6 patients dans chacun des cas.

A 24 semaines, le DAS28 est significativement plus bas dans le groupe à dose fractionnée (4,1±1,5) que dans le groupe à dose unique (4,5±1,5, p=0,03), mais il n'y a pas de différence dans les autres mesures d'efficacité. Il n'y a pas de différence dans les scores HAQ à 16 ou 24 semaines. Il n'y a pas eu d’effet indésirable majeur, mais une fréquence significativement plus élevée de transaminases élevées à 16 semaines dans le groupe ayant reçu une dose fractionnée. La fréquence de la leucopénie est plus élevée dans le groupe à dose unique à 24 semaines.

Une étude randomisée en ouvert mais évaluateur en aveugle

Cet essai randomisé multicentrique, en ouvert (investigateur blind), a recruté des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ACR/EULAR 2010), âgés de 18 à 60 ans, séropositifs (FR ou ACPA), durée de la maladie < 5 ans, ne prenant pas d'ARMM (sauf hydroxychloroquine et/ou prednisolone à faible dose) mais souffrant d'une maladie active (TJC28 ≥4 et SJC28 ≥2).

Les patients ont été randomisés entre une dose unique (25 mg) ou une dose fractionnée (10 mg le matin, 15 mg le soir, le même jour) de MTX une fois par semaine pendant 24 semaines. L'activité de la maladie a été évaluée par le DAS28(ESR) à 16 et 24 semaines.

À 16 semaines, le léflunomide ou la sulfasalazine pouvaient être ajoutés si le DASS28≥3,2. Le critère principal était la bonne réponse EULAR à 24 semaines, et les critères secondaires étaient la réponse EULAR à 16 semaines, DAS28, ACR20, 50, 70 et HAQ à 16 et 24 semaines.

Une meilleure connaissance du traitement pivot de la PR

Initialement, le méthotrexate était administré par voie orale en 3 prises toutes les 12 heures, une fois par semaine. La prise unique a été adoptée dans un but de simplification du traitement pour une meilleure observance et sur la foi d’études pharmacologiques qui montraient que les taux sériques obtenus n’étaient pas très différents. Le MTX oral à dose fractionnée, administré une fois par semaine à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, a une efficacité significativement plus élevée et réduit la nécessité de recourir à des traitements de fond supplémentaires, par rapport au MTX à dose unique administré une fois par semaine. Il n'y a pas eu d’effets indésirables majeurs, mais une légère augmentation des transaminases plus fréquente dans le groupe dose fractionnée.

Selon les experts présents à San Diego, ces résultats sont en ligne avec les recommandations ACR 2021, qui étaient basées jusqu’ici sur un niveau de preuve faible, à savoir que pour les patients intolérants au MTX, cette dose fractionnée de MTX oral vallait la peine d'être essayée avant de passer à un autre DMARD.