Cancer du poumon : quelle place pour les prédispositions génétiques ?

Dans certains cas, le séquençage du génome complet de patients atteints de cancer du poumon rapporte une association de la pathologie avec des mutations germinales - L’existence de mutations prédisposantes héréditaires au cancer du poumon est confortée.

Le tabac est connu pour être le principal facteur de risque de cancer du poumon, bien que moins de 15 % des fumeurs chroniques développent la pathologie. Cependant, des cancers du poumon surviennent aussi chez une population non fumeuse. C’est dans cette population de patients non-fumeurs que la question de la prédisposition génétique se pose dans cet essai.

Des mutations associées à des histoires familiales de cancer du poumon

La survenue d’un cancer du poumon précoce (âge < 50 ans) est retrouvée fréquemment associé à une histoire familiale avec survenue de cancers du poumon à plusieurs générations. L’accès à un séquençage du génome complet permet aujourd’hui d’explorer la présence de mutations prédisposantes germinales, donc héréditaires, dans cette pathologie.

Différents travaux rapportent que les mutations suivantes sont retrouvées chez les patients avec une histoire familiale de cancers pulmonaires : BRCA2, CHEK2, ATM, BRCA1. La mutation germinale de TP53, causant le syndrome de Li-Fraumeni est aussi retrouvé chez 2 à 16 % des patients avec un cancer du poumon.

Le cas de la mutation T790M de l'EGFR

La mutation T790M de l’EGFR est aussi une mutation germinale chez certains patients qui développent une mutation additionnelle somatique de l’EGFR entrainant le développement de la pathologie.

Par ailleurs, la mutation T790M de l’EGFR, mutation principalement connue comme étant une mutation de résistance aux TKI anti EGFR, est aussi retrouvée de façon germinale chez environ la moitié des patients lorsqu’elle est retrouvée comme facteur de résistance au traitement. Oxnard et al. ont rapportés, dans le premier essai prospectif intitulé INHERIT, portant sur plus d’une centaine de personnes non malades porteuses d’altération de l’EGFR, que 55 % des participants avec une mutation germinale T790M développent un cancer du poumon avant l’âge de 60 ans. Une deuxième mutation activatrice somatique de l’EGFR est retrouvée une fois le cancer développé dans quasiment tous les cas (95 % des patients).

D’autres mutations germinales du cancer du poumon à découvrir ?

Une mutation germinale de PARK2, dont le produit contrôle le cycle cellulaire a été retrouvée de façon germinale chez moins de 1 % des patients atteints de cancer du poumon, entrainant probablement une activation aberrante de la voie GFR-AKT-mTOR pouvant expliquer le terreau au développement tumoral.

Concernant le Cancer Bronchique à Petites Cellules, les auteurs rapportent dans leur revue de la littérature les mutations de BRCA1, BRCA2, et RB1 chez certains patients.

Pour résumer, le séquençage large, systématique, du génome des patients atteints de cancer du poumon permettrait de mieux identifier les familles à risque et d’adapter une éventuelle stratégie de dépistage. C’est en tout cas ce que soutiennent les auteurs de ce travail. Le séquençage du génome entier ne sera cependant probablement pas réalisé prochainement en France, mais certains gènes cibles pourraient être testés une fois bien identifiés comme d’origine germinale.

Le message important à retenir est que les données concordent pour soutenir que certains cancers du poumon ont une transmission héréditaire de mutations prédisposantes, principalement chez les non-fumeurs. Les résultats dans ce sens se multiplient depuis une vingtaine d’années.