Les inhibiteurs de PD-1 et PDL-1, utilisés seuls en situation adjuvante, post-opératoire,  ou en association avec la chimiothérapie, en situation néo-adjuvante, pré-opératoire,  dans les cancers pulmonaires non à petites cellules de stades IB à IIIA, résécables d'emblée, ont montré qu'ils allongeaient la survie sans maladie (DFS) ou sans évènement (EFS), avec un effet d'autant plus important dans les tumeurs les plus volumineuse et/ou une expression tumorale PDL-1 forte. Un accès précoce avec le nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sel de platine, est désormais possible en France en situation néoadjuvante. D’après un entretien avec Gérard ZALCMAN.

Une méta-analyse sur articles, dont les résultats sont parus en mars 2024, dans le JAMA Oncology, a cherché à quantifier le bénéfice l'immunothérapie néo-adjuvante avec chimiothérapie,  avec ou sans traitement adjuvant par immunothérapie seule, par rapport à la chimiothérapie seule, chez les patients atteints d’une tumeur localisée (stades IB de 4 cm et plus, à IIIB) jugée d'emblée résécable, de cancer bronchique non à petites cellules. Les auteurs ont recensé 8 essais randomisés de phase 2 ou 3, à partir de EMBASE, PubMed, la base de données Cochrane et les actes de conférence en Oncologie. Quatre essais de phase 3 ont été inclus. Tous étaient de taille importante avec environ 400 patients par bras, ce qui au total, a permis d’évaluer 3387 patients. L'âge médian de patients inclus dans ces essais était de 61 à 65 ans

Une confirmation éblouissante de l’intérêt des inhibiteurs de check-point en néoadjuvant

Le professeur Gérard ZALCMAN, chef du service d’oncologie thoracique de l’Hôpital Bichat-Claude-Bernard, à Paris, souligne que les résultats de ce travail confirment la supériorité de l’association chimiothérapie et immunothérapie sur la chimiothérapie seule, avec un Hazard Ratio (HR) de survie globale à 0,65, ce qui correspond à un risque instantané de décès diminué de 35%. Ces résultats se sont montrés d'autant plus significatifs chez les patients qui expriment fortement le PDL1 et qui ont des tumeurs volumineuses (stade II à III). Concernant les patients PDL1 négatifs, les résultats sont pas significatifs en survie globale, du fait d'un recul évolutif insuffisant, mais il le sont en survie évènements (EFS), avec un HR à 0.73 alors qu'il n'est pas possible de se prononcer formellement pour les patients atteints de CBNPC de 4 à 5 cm (IB ou IIA), dont l'effectif était faible. Toutefois, pour Gérard ZALCMA il n’y a plus vraiment de débat et cette méta-analyse, dont l’intérêt est d’augmenter la puissance statistique des résultats, confirme de façon éblouissante la supériorité de l'immunothérapie avec chimiothérapie en situation néoadjuvante, par rapport à la chimiothérapie seule, en terme de survie sans événement, ou de survie sans maladie dans les essais ayant ajouté 1 an d'immunothérapie seule, même si les données en termes de survie globale ne sont pas encore tous matures.

Quid de la nécessité du traitement adjuvant ?

Gérard ZALCMAN explique que la plupart des essais associaient une stratégie d'immuno-chimiothérapie néoadjuvante, puis d'immunothérapie adjuvante, après chirurgie, pendant un an. Le seul essai purement néo-adjuvant était positif et justifie l'accès précoce actuel. La question posée est donc désormais de déterminer l’intérêt ou non de l’immunothérapie adjuvante en plus du traitement néo-adjuvant. Pour Gérard ZALCMAN, il n'est pas possible de répondre à cette question. Seul un essai académique, avec 600 patients au moins, permettrait de répondre à la question, en comparant directement une stratégie néo-adjuvante à une stratégie péri-opératoire. Mais une promotion académique serait difficile, compte tenu du prix de l’immunothérapie, et les promoteurs industriels n'ont pas forcément intérêt à mener un tel essai. Gérard ZALCMAN rappelle qu’un accès précoce au nivolumab est autorisé en France, associé à 3 cures de chimiothérapie, en pré-opératoire, mais que l'immunothérapie adjuvante ne bénéficie pas de remboursement en France, contrairement aux USA. Il précise également que tous les patients ne sont pas éligibles à l’immunothérapie, notamment lorsqu’ils sont atteints d’une maladie  dysimmunitaire nécessitant un traitement immunosuppresseur au long cours.

En conclusion, les inhibiteurs de PDL1 en néoadjuvant, associés à la chimiothérapie,  dans les CBNPC résécables ont démontré leur intérêt. Il reste à démontrer que l'ajout d'une composante  d'immunothérapie adjuvante apporte un bénéficie, alors que son coût serait important.