Le traitement personnalisé de la leucémie lymphoïde chronique par ibrutinib et vénétoclax, ajusté en fonction de la maladie résiduelle mesurable (MRD), permet aux patients de survivre plus longtemps et de rester en rémission.

L'association d'ibrutinib et de venetoclax a montré qu'elle améliorait le pronostic chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) par rapport à la chimio-immunothérapie type FCR (fludarabine-cyclophosphamide-rituximab).

L'association ibrutinib-vénétoclax ajustée sur la maladie résiduelle mesurable (MRD) améliore la survie sans progression par rapport à la FCR, et les résultats concernant la survie globale favorisent également l'association ibrutinib-vénétoclax.

L'essai FLAIR a été identifié comme une étude révolutionnaire par le New England Journal of Medicine et le 65e congrès annuel de l'American Society of Hematology (ASH) à San Diego, où les résultats sont présentés.

Un traitement ajusté en fonction de la maladie résiduelle mesurable (MRD)

Au total, 523 patients ont été randomisés entre le groupe ibrutinib-venetoclax et le groupe FCR. Après une période médiane de 43,7 mois, une progression de la maladie ou un décès est survenu chez 12 patients du groupe ibrutinib-venetoclax et 75 patients du groupe FCR (RR, 0,13 ; IC à 95 %, 0,07 à 0,24 ; p<0,001). Le décès est survenu chez 9 patients du groupe ibrutinib-vénétoclax et 25 patients du groupe FCR (RR, 0,31 ; IC à 95 %, 0,15 à 0,67).

Après 3 ans, 58 % des patients du groupe ibrutinib-venetoclax ont arrêté le traitement en raison d'une MRD indétectable. Après 5 ans de traitement par ibrutinib-venetoclax, 65,9 % des patients ont une MRD indétectable dans la moelle osseuse et 92,7 % ont une MRD indétectable dans le sang périphérique.

Le risque d'infection est similaire dans le groupe ibrutinib-venetoclax et dans le groupe FCR. Le pourcentage de patients souffrant d'effets indésirables cardiaques graves est plus élevé dans le groupe ibrutinib-venetoclax que dans le groupe FCR (10,7 % contre 0,4 %).

Un essai de stratégie médicale

FLAIR est un essai de plateforme de phase 3, multicentrique, randomisé, contrôlé et ouvert, incluant des patients atteints de LLC non traitée, qui a comparé ibrutinib-venetoclax et ibrutinib en monothérapie avec FCR (fludarabine-cyclophosphamide-rituximab).

Dans le groupe ibrutinib-venetoclax, après 2 mois d'ibrutinib, le venetoclax a été ajouté pour une durée de traitement allant jusqu'à 6 ans. La durée du traitement par ibrutinib-vénétoclax a été définie par la MRD évaluée dans le sang périphérique et la moelle osseuse et correspond au double du temps nécessaire pour atteindre une MRD indétectable. Le principal critère d'évaluation est la survie sans progression dans le groupe ibrutinib-venetoclax par rapport au groupe FCR. Les principaux critères d'évaluation secondaires sont la survie globale, la réponse, la MRD et la sécurité.

Un essai de stratégie médicale

L'essai FLAIR a initialement comparé l'ibrutinib associé au rituximab par rapport à la fludarabine, au cyclophosphamide et au rituximab (FCR) chez des patients atteints de LLC non encore traités et candidats à une chimio-immunothérapie. En 2017, l'essai FLAIR a été adapté pour inclure à la fois l'ibrutinib en monothérapie et l'association ibrutinib-venetoclax, la durée du traitement étant définie en fonction de la MRD. Une analyse intermédiaire de l'ibrutinib en monothérapie par rapport à l'ibrutinib-venetoclax a montré la supériorité de l'ibrutinib-venetoclax dans l'atteinte d'une MRD indétectable.

L'ibrutinib et le vénétoclax ayant des modes d'action distincts actifs sur la physiopathogénie de la LLC et des effets toxiques différents, leur association est rationnelle et a été étudiée. La toxicité limite la durée de la chimio-immunothérapie type FCR, mais avec ibrutinib-venetoclax, aucune toxicité cumulative n'a été décrite. Cependant, le traitement continu (par exemple, avec un inhibiteur de BTK) peut aboutir à l’émergence de résistances. Un traitement limité dans le temps est donc souhaitable pour prévenir la résistance, permettre la récupération immunitaire et réduire les coûts.