Le traitement des adénocarcinomes oeso-gastriques métastatiques HER2^- repose actuellement sur la combinaison d’une chimiothérapie à base de sel de platine avec du nivolumab (anti-PD1) en cas de score CPS (Combined Positive Score) PDL1 ≥ 5. L’essai de phase III SPOTLIGHT montre l’efficacité d’une thérapie ciblée dirigée contre une protéine des jonctions serrées, la claudine 18.2 (CLDN18.2) combinée à une chimiothérapie à base de sel de platine (FOLFOX + zolbétuximab).

Lors de la transformation maligne, la surexpression de la CLDN18.2 à la surface des cellules tumorales la rend ciblable par des anticorps tels que le zolbétuximab. SPOTLIGHT est une étude de phase III randomisée en double aveugle qui évaluait l'ajout du zolbétuximab au FOLFOX6 (bras expérimental) par rapport au FOLFOX6 + placebo (bras standard).

Les patients éligibles devaient avoir une surexpression tumorale de la CLDN18.2 (marquage dans ≥ 75 % des cellules tumorales, modéré à intense), et être naïfs de traitement. Le critère principal était la survie sans progression (SSP), et les critères secondaires incluaient la survie globale (SG), le taux de réponse objectif selon RECIST 1.1 et les toxicités.

Des taux de survies élevées

Les premiers résultats de l’étude SPOTLIGHT ont été récemment publiés mais des résultats actualisés ont été présentés à l’ESMO 2023. Sur les 2 735 patients testés, 565 (20,6 %) avaient une tumeur surexprimant la CLDN18.2 (soit 42 % des tumeurs HER2 négatives). L’essai est positif avec une médiane de SSP de 11,1 contre 8,9 mois (HR=0,73 [95 % CI 0,59, 0,91], p = 0,0022). Il y avait également un allongement de la SG respectivement de 18,2 versus 15,6 mois (HR=0,78 [95 % CI 0,64, 0,95], p = 0,0067). Les taux de réponse étaient similaires dans les 2 bras (environ 48 %). Tous les sous-groupes semblaient avoir un gain de survie avec l’ajout de zolbétuximab notamment les tumeurs à cellules indépendantes.

Les toxicités reliées au traitement de grade ≥ 3 étaient plus élevées dans le groupe expérimental (82,4 % versus 61,5 %), en particulier sur le plan digestif (nausée, vomissement et perte d’appétit). Les décès liés au traitement étaient rares et identiques dans les 2 bras (1 %).
                                                        

Bientôt une utilisation en pratique courante ?

Cette étude de phase III positive élargit les possibilités de traitement « à la carte » dans l’adénocarcinome de l’estomac et de la JOG d’autant que ce traitement concerne un groupe important de patients (plus de 40 % de ceux ayant une tumeur HER2 négative). Sa cible est spécifique à l’estomac et explique la relative surtoxicité digestive, survenant dès le premier cycle et s’estompant par la suite mais nécessite une intensification de la pré-médication contre les nausées/vomissements dès la 1^ère cure de traitement.

L’étude SPOTLIGHT est donc positive et un remboursement est attendu en France pour 2024 possiblement via un accès précoce. Néanmoins il reste de nombreuses interrogations notamment la disponibilité de l’anticorps pour l’IHC claudine 18,2, la méthodologie pour déterminer sa sur-expression et la disponibilité des anatomo-pathologistes pour réaliser ce score en plus de HER2, statut MMR et le CPS PD-L1 dans les adénocarcinomes oeso-gastriques. Le positionnement de la combinaison FOLFOX zolbétuximab reste donc aussi à définir dans les tumeur HER2 négative qui serait la fois CPS PDL1 ≥ 5 et Claudine 18.2 positives, faut-il faire du FOLFOX zolbétuximab ou de la chimiothérapie plus immunothérapie ?

Perspectives

Les perspectives évidentes sont la combinaison de ces nouvelles thérapies ciblées avec l’immunothérapie. L’essai KEYNOTE 811 a récemment montré la supériorité de la combinaison chimiothérapie plus trastuzumab plus pembrolizumab versus chimiothérapie plus trastuzumab dans les adénocarcinomes et un remboursement est en attente en France.

La question des futurs essais, est donc d’évaluer les combinaisons des nouveaux traitements pour les tumeurs ayant un chevauchement de biomarqueurs positifs. Dans l’essai SPOTLIGHT, 13% des patients avaient une tumeur surexprimant à la fois la CLDN18.2 et le PDL-1 (CPS ≥ 5). L’ajout d’une immunothérapie telle que le Nivolumab recommandé pour les tumeurs dont le CPS est ≥ 5 ne devrait pas rajouter de toxicité au vu des mécanismes d’action de ces deux traitements. Une étude de phase II évaluant cette combinaison est en cours (ILUSTRO : NCT03505320).