Hyperparathyroïdie primitive : une élévation du calcium dans le sang

Quand faut-il évoquer une hyperparathyroïdie primitive ?

Actuellement, le diagnostic est le plus souvent évoqué devant la découverte d’une élévation isolée du calcium (hypercalcémie) lors d’une prise de sang réalisée pour un autre motif (80 %) : c’est une hypercalcémie isolée de découverte fortuite. Il est nécessaire de recontrôler les taux de calcium dans le sang.

Comment diagnostiquer une hyperparathyroïdie primitive ?

Le diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive repose encore sur la constatation d’une élévation du taux de calcium dans le sang : une hypercalcémie. La première étape consiste à répéter les dosages de la calcémie pour confirmer l’existence de l’hypercalcémie, qui est constante dans l’hyperparathyroïdie primitive.
Dans les formes frustes ou débutantes, il peut y avoir parfois, au cours du temps, une alternance d’hypercalcémies et de normocalcémies : ces fluctuations biologiques transitoires peuvent persister plusieurs mois ou années, et ont pu faire évoquer le concept « d’hyperparathyroïdies normocalcémiques », concept très discuté.
A la phase d’état, le profil biologique associe typiquement : une hypercalcémie fluctuante, souvent modérée mais évoluant depuis plusieurs mois ou années, une hypercalciurie moins importante que ne le voudrait la calcémie, une hypophosphorémie (dans deux tiers des cas), une diminution du taux de réabsorption des phosphates par le rein et une acidose métabolique avec hyperchlorémie. Mais la phosphorémie varie de façon importante en fonction de l’apport alimentaire (et donc de l’instant dans la journée où la prise de sang est effectuée) et de la fonction rénale. L’hypophosphorémie n’est en fait retrouvée que dans 50 % des cas. Il faut insister sur le fait que calcémie et phosphorémie ne peuvent être interprétées valablement que si la fonction rénale est normale.
Le deuxième critère fondamental est le taux de parathormone (ou PTH 1-84), qui est augmenté dans 90 % des cas ou « inapproprié » en regard de la valeur de la calcémie (il devrait être effondré en cas d’hypercalcémie). Il existe, en effet, une relation étroite entre les valeurs de la calcémie totale (ou ionisée) et celles de la PTH 1-84 plasmatique : le diagnostic biologique d’une hyperparathyroïdie primaire est donc défini par l’association d’une hypercalcémie et d’une PTH 1-84 plasmatique élevée ou « normale » mais en discordance avec l’hypercalcémie.
L’élévation de la parathormone dans le sang est un mécanisme normalement physiologique d’adaptation à une baisse de la calcémie, due à une anomalie de l’absorption (par exemple, carence en vitamine D) ou d’une perte rénale excessive (fuite urinaire avec hypercalciurie).
Les signes osseux cliniques et radiologiques étant rarement présents dans les formes actuelles de l'hyperparathyroïdie primitive (découverte fortuite dans plus de 80 % des cas), c’est donc l’étude de la densitométrie osseuse qui permet le mieux de quantifier le retentissement osseux des hyperparathyroïdismes primaires. De plus, l’analyse de la densité osseuse, évaluée au moyen du T-score, fait partie des éléments décisionnels pour l’orientation du traitement.
Au final, l'association d'une hypercalcémie et d'un taux sérique de parathormone élevé (ou même normal alors qu'il devrait être abaissé) assure donc le diagnostic d'hyperparathyroïdie primaire. L'ostéodensitométrie osseuse est utile pour évaluer le retentissement osseux de l'hyperparathyroïdie en sites osseux trabéculaires (rachis lombaire et fémur) et en site cortical (radius ultradistal).

A quoi correspondent les différents taux de calcium parfois évoqués ?

Le taux de calcium dans le sang (« calcium sérique ») est normalement régulé de manière étroite avec une valeur très stable qui est comprise entre 2,2 et 2,6 mmol/L (pour la calcémie totale). Mais la calcémie recouvre 2 aspects : le calcium total et le calcium ionisé. Le calcium total est transporté dans le sang à 60 % sous forme libre et à 40 % sous forme fixée sur les protéines. Le taux de calcium total est donc influencé par les variations du taux d'albumine dans le sang et la concentration du sang (« hémoconcentration »). En pratique, le taux de calcium sérique dépend donc du taux de l'albumine et une formule permet de corriger le taux de calcium total en fonction des variations de cette dernière (Calcium total corrigé = calcium total mesuré (mmol/L) + (40 – albumine) / 40). Le calcium ionisé a lui un taux dans le sang qui est influencé (entre 1,15 à 1,3 mmol/L) par le pH du sang (l'acidose augmente le calcium ionisé) et la phosphatémie (l'hypophosphatémie diminue le calcium ionisé). Le dosage du calcium ionisé est donc utile en cas de perturbations importantes du taux d'albumine.

Comment trouver l’origine de l’hyperparathyroïdie primitive ?

Les examens nécessaires à la localisation de l'adénome ou identifiant l'hyperplasie ne sont pas indispensables au diagnostic, mais ils seront nécessaires pour guider les modalités de la technique chirurgicale.
Il s'agit de l'échographie cervicale (dont la sensibilité est de 60 à 80 % environ en fonction du radiologue, de la localisation et du volume de l’adénome et la spécificité est de 93 %) et la scintigraphie au MIBI (1-méthoxy-isobutyl-isonitrile) qui fixe de façon assez spécifique le tissu parathyroïdien et dont la sensibilité est de 80 % environ. Cette scintigraphie est surtout intéressante en cas de localisation aberrante ailleurs dans le corps (localisation ectopique) d’un adénome parathyroïdien.
Le scanner cervical en coupes fines (spécificité de 90 %, sensibilité de 30 %) est demandé par le chirurgien, juste avant l’intervention. L'IRM cervicale, qui est d'interprétation difficile, est utile pour le diagnostic des localisations ectopiques.
Deux examens concordants sur l'échographie et la scintigraphie au MIBI sont recommandés car ils apportent près de 100 % de valeur de localisation d’un adénome.

Avec quoi peut-on confondre une hyperparathyroïdie primitive ?

Une hyperparathyroïdie secondaire peut se voir en réponse à une carence en vitamine D qui limite l’absorption intestinale du calcium (ostéomalacie, insuffisance rénale chronique). La réponse parathyroïdienne est alors physiologiquement élevée avec augmentation de volume des quatre glandes.
Au cours de l’insuffisance rénale chronique, les hypocalcémies sont systématiquement recherchées et théoriquement prévenues par un traitement avec des métabolites actifs de la vitamine D (alfacalcidol ou calcitriol) et un apport calcique. Mais, au cours d’une insuffisance rénale chronique, avant ou après transplantation, une hyperparathyroïdie tertiaire peut s’observer si elle n'est pas traitée. Elle est due à une hyperplasie secondaire des parathyroïdes qui peut « s'autonomiser » avec constitution d'un adénome unique ou multiple. Le traitement est identique à l’hyperparathyroïdie primaire.
Une hypercalcémie associée à des valeurs basses de PTH 1-84 doit faire évoquer une étiologie non dépendante d’une hyperparathyroïdie primaire : métastases ostéolytiques, sarcoïdose ou syndrome paranéoplasique avec sécrétion de PTHrp, ou autre facteur. Une « hypercalcémie humorale maligne » (humoral hypercalcemia of malignancy ou HHM), ou « hypercalcémie paranéoplasique », peut s’observer dans 5 % des cancers. La PTH 1-84 est basse parallèlement à une hypercalcémie élevée. Dans la majorité des cas, l’hypercalcémie est due à la production, par les cellules tumorales, d’une petite protéine (PTHrp) qui va mimer les effets biologiques de la PTH. Le PTHrp, comme la PTH, augmente la résorption osseuse ostéoclastique qui est reflétée par l’hypercalcémie et l’augmentation de la calciurie. Mais contrairement à ce qui est observé dans l’hyperparathyroïdie primitive, cette ostéolyse n’est pas couplée à une augmentation de l’ostéoformation, ce qui se traduit par des valeurs normales ou basses d’ostéocalcine. Le diagnostic est fait grâce à des dosages immunologiques de fragments de PTHrp.

Quels sont les principes du traitement d’une hyperparathyroïdie primitive ?

Lorsqu’il existe un adénome unique et dans une localisation normale au cou qui est accessible, le traitement repose essentiellement sur la chirurgie d’exérèse de cet adénome parathyroïdien.
Tout malade qui a une hyperparathyroïdie primitive avérée et qui a des complications de cette maladie (syndrome neuromusculaire, lithiase rénale, fractures de fragilité ou densitométrie osseuse abaissée) doit être opéré.
En cas d’hyperparathyroïdie sans problème clinique évident (hyperparathyroïdie « asymptomatique »), un certain nombre de critères peuvent justifier d’une exérèse chirurgicale selon les recommandations internationales : calcémie à plus de 0,25 mmol/L au-dessus de la limite supérieure des valeurs normales, calciurie supérieure à 10 mmol par vingt-quatre heures, clairance de la créatinine réduite de 30 %, T-score en densitométrie osseuse inférieur à – 2,5 ds (quel que soit le site mesuré), âge inférieur à cinquante ans ou impossibilité d'une surveillance régulière.
Chez le sujet très âgé ou ayant une contre-indication chirurgicale, ou lorsque l'hyperparathyroïdie est asymptomatique et sans retentissement osseux ou urinaire, une simple surveillance peut être instituée.
Dans tous les cas, en l’absence de guérison après une première opération chirurgicale au niveau du cou (« cervicotomie »), tous les moyens d’imagerie doivent être mis en œuvre pour tenter de localiser la ou les glandes parathyroïdes pathologiques restantes, qu’elle soit en position normale ou anormale (« ectopique »).

Comment opérer une hyperparathyroïdie primitive ?

Seule l’exérèse du ou des adénomes responsables de l’hyperparathyroïdie primitive peut permettre de guérir la maladie. Deux techniques chirurgicales sont possibles : chirurgie conventionnelle et chirurgie mini-invasive mais, quel que soit le type de chirurgie choisi par l’équipe chirurgicale (qui doit être spécialisée dans cette chirurgie), la guérison est obtenue dans 95 à 99 % des cas, avec des complications quasi nulles.
La chirurgie parathyroïdienne conventionnelle consiste en une incision cervicale (« cervicotomie ») exploratrice sous anesthésie générale avec contrôle des quatre glandes parathyroïdes et, éventuellement, recherche des glandes surnuméraires. En cas de concordance de l'échographie et de la scintigraphie au MIBI en faveur d'un adénome unique, il est possible de pratiquer une chirurgie mini-invasive qui permet un abord direct de l’adénome parathyroïdien unique avec contrôle pendant l’opération (« contrôle peropératoire ») de la normalisation du taux de parathormone. Ce type de chirurgie mini-invasive réduit l’importance de l’anesthésie et la cicatrice, et surtout, limite à l’extrême les contre-indications à la chirurgie.
En cas d'hyperplasie des parathyroïdes, la cervicotomie normale permet une exploration des 4 glandes et une « exérèse subtotale » (trois glandes parathyroïdiennes retirées sur quatre).
Au décours immédiat de l'intervention chirurgicale, il est absolument nécessaire de contrôler la normalisation de la calcémie. Parfois une hypocalcémie survient qui peut être symptomatique et dont la durée est variable.

Quand faut-il envisager un traitement médicamenteux ?

Chez la personne très âgée, ou ayant une contre-indication à la chirurgie, un traitement médical peut être envisagé en cas de mauvaise tolérance de l’hypercalcémie liée à l’hyperparathyroïdie.
Depuis quelques années, des médicaments « calcimimétiques » sont évaluées en tant que traitement des hypercalcémies. Le cinacalcet est un de ces médicaments calcimimétiques qui abaisse directement le taux de parathormone en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium. La diminution du taux de parathormone est associée à une réduction associée de la calcémie.
Le cinacalcet est un traitement par voie orale qui est donc indiqué dans l'hyperparathyroïdie primitive en cas de contre-indication à la chirurgie et dans les hyperparathyroïdies secondaires chez les patients insuffisants rénaux sévères. Il doit encore être évalué dans de grandes études d’hyperparathyroïdies primitives par adénomes parathyroïdiens et démontrer son efficacité à long terme avant de constituer une alternative réelle à la chirurgie.
Une alternative est un traitement par bisphosphonate qui peut abaisser la calcémie et prévenir la perte osseuse en bloquant les ostéoclastes dans l’os.
Il convient également de veiller à un apport calcique suffisant de l'ordre de 1 g par jour. Il n'y a en effet aucun rationnel pour une restriction alimentaire en calcium. Celle-ci pourrait au contraire stimuler la sécrétion de parathormone. Il faut s'assurer de même de l'absence de carence en vitamine D.

Comment surveiller une hyperparathyroïdie primitive ?

En l’absence de possibilité chirurgicale (personne très âgée, contre-indication chirurgicale, hyperparathyroïdie asymptomatique…), une surveillance simple peut être envisagée. Cette surveillance repose sur le dosage du calcium dans le sang (calcémie) tous les six mois, l’évaluation du fonctionnement du rein (dosage de la créatinine sérique) tous les ans et sur l'ostéodensitométrie osseuse réalisée aux trois sites de référence (rachis lombaire, hanche totale, radius distal) tous les ans.
Après une intervention chirurgicale, ces 3 types d’examens doivent être réalisés : calcémie juste après la chirurgie, puis à 3 et 6 mois, créatininémie et ostéodensitométrie un an après. En cas de succès de la chirurgie, les contrôles peuvent être espacés.

Les liens de l’hyperparathyroïdie

Le site de l’Académie Nationale de Médecine
http://www.academie-medecine.fr/hyperparathyroidie-primaire-evolution-des-techniques-durant-trois-decennies-interet-et-innocuite-des-operations-precoces/

Le site du Larousse

Hyperparathyroïdie

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