Maladie de Vaquez : la polyglobulie augmente le risque de thrombose

Publié le 20.02.2019

Mise à jour 03.07.2023

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Maladie de Vaquez : la polyglobulie augmente le risque de thrombose

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La maladie de Vaquez, ou polyglobulie primitive, correspond à une augmentation non régulée des globules rouges dans le sang. Provoquée par une anomalie génétique, elle s’inscrit dans le cadre des syndromes myéloprolifératifs et expose à un risque majeur de thrombose.

Maladie de Vaquez : COMPRENDRE

Qu'est-ce qu’une maladie de Vaquez ?

La maladie de Vaquez (MV) ou « polyglobulie primitive » est un « syndrome myéloprolifératif chromosome Philadelphie négatif » (Phi-) qui aboutit à fabriquer trop de globules rouges en l’absence d’augmentation de l’érythropoïétine (ou EPO), contrairement à la polyglobulie secondaire où il existe une augmentation de l’EPO. Il arrive parfois que le corps fabrique en même temps trop de globules blancs ou de plaquettes (prolifération des 3 lignées médullaires).
C’est une maladie hématologique chronique qui se développe lentement au cours du temps et dont la survie médiane dépasse les 14 ans. Les progrès des traitements ont été nombreux.
L’âge moyen des personnes qui ont un diagnostic de maladie de Vaquez est de 60 à 65 ans ; elle est peu fréquente avant 40 ans. Elle affecte plus souvent l’homme (sex ratio = 1,2) et la plupart des personnes atteintes n’ont pas d’antécédents familiaux de la maladie.

Quels sont les signes de la maladie de Vaquez ?

Souvent, la maladie de Vaquez évolue progressivement et ne cause aucun signe avec peu de symptômes évocateurs aux tous premiers stades de la maladie. Le diagnostic est fait à l’occasion d’une prise de sang réalisée lors d’un bilan (hématocrite supérieur à 54 % chez l’homme et 47 % chez la femme).
Les symptômes peuvent apparaître quand trop de globules rouges s’accumulent dans le sang. Souvent insidieux au début, les signes sont principalement de type neurosensoriel : maux de tête (céphalées), étourdissements, vertiges, bourdonnements d’oreille (acouphènes), fourmillements au bout des doigts (paresthésies) et troubles visuels à type de mouches volant devant les yeux. L’excès de ces cellules s’accompagne progressivement d’une coloration rouge permanente (érythrose) prédominant au visage et aux mains : sur la peau (visage, paumes, lit des ongles), les muqueuses et les conjonctives. Il peut exister également un signe plus caractéristique : de fortes démangeaisons de la peau lors de la douche ou du bain (« prurit à l’eau »).
L’excès de globules rouges et de plaquettes est capable d’augmenter la viscosité du sang (syndrome d’hyperviscosité) avec un risque de thromboses artérielles (dans les artères cérébro-vasculaires…), mais aussi d'embolie pulmonaire, de thromboses veineuses en particulier profondes, de thromboses des veines digestives (thrombose portale et syndrome de Budd-Chiari), de saignements en particulier gingivaux, d'ecchymoses et d'hémorragies digestives.
Les « crises érythromyalgiques » sont un tableau clinique assez évocateur mais inconstant de la maladie de Vaquez : il s’agit d’épisodes douloureux des extrémités des pieds ou des mains qui s’accompagnent de rougeurs et de sensations de brûlure.
Une augmentation du nombre de globules blancs peut s’y associer dans le cadre d’un syndrome myéloprolifératif, avec une augmentation du volume de la rate (splénomégalie) dans 50 à 75 % des cas et une augmentation de l’acide urique dans le sang (hyperuricémie) qui expose à des crises de goutte.

Pourquoi certaines personnes ont une maladie de Vaquez ?

La polyglobulie primitive est caractérisée par une hyperproduction de globules rouges par la moelle osseuse. Les symptômes sont dus à l'hyperviscosité sanguine qui perturbe la microcirculation, à cause de cette augmentation des éléments cellulaires du sang. Ce phénomène est lié à la présence, à l’intérieur des cellules malades, d’une protéine mutée, la protéine JAK2, qui entraîne une prolifération dérégulée d’un clone de cellules « précurseurs » des globules rouges (ou « progéniteurs »). L'origine exacte de cette émergence clonale est encore débattue, mais une mutation somatique (JAK2-V617F) dans l'exon 14 du gène JAK2 (9p24) est retrouvée dans la majorité des cas et parfois dans l'exon 12 de JAK2.
La cause de cette mutation génétique est inconnue.

Quelles sont les complications de la maladie de Vaquez ?

Le syndrome d’hyperviscosité expose les malades à un risque majeur de thromboses artérielles (dans les artères cérébro-vasculaires, myocardiques ou périphériques), et donc d'angor, de claudication intermittente des membres inférieurs… Mais il expose aussi à une augmentation du risque de thromboses veineuses, d'embolie pulmonaire et de thromboses veineuses profondes, dans les veines du système digestif (thrombose splanchnique) avec des thromboses de la veine porte du foie et un syndrome de Budd-Chiari. Deux éléments sont importants pour évaluer le risque de thrombose : un âge supérieur ou inférieur à 60 ans et l’existence ou l’absence d’antécédents de thromboses. Mais les thromboses sont d’autant plus à craindre que des facteurs de risque sont associés (tabagisme, diabète, HTA, obésité…).
Paradoxalement, il existe aussi une augmentation du risque de saignements, en particulier des gencives, sous la peau (ecchymoses), ainsi que d'hémorragies digestives. A un stade avancé de la maladie, une fibrose de la moelle osseuse (« myélofibrose ») peut apparaître, ce qui risque d’entraîner une anémie et une diminution des plaquettes. Il existe également à long terme un risque rare d’évolution vers une leucémie aiguë ou un syndrome myélodysplasique. Les anciens traitements (Phosphore 32, agents alkykants) augmentaient le risque de transformation en leucémie aiguë myéloblastique ou syndrome myélodysplasique, alors que l'hydroxyurée ne semble pas leucémogène (c'est un agent myélosuppresseur non alkylant, qui a un effet cytotoxique en inhibant la synthèse de l'ADN). Il en est de même pour les traitements modernes comme le ruxolitinib.

Maladie de Vaquez : DIAGNOSTIC

Quand faut-il évoquer une maladie de Vaquez ?

Le plus souvent, les symptômes de la maladie de Vaquez ne sont pas très spécifiques et d’autres affections médicales peuvent causer les mêmes symptômes.
Il ne faut donc pas hésiter à consulter son médecin en cas de : maux de tête persistants avec étourdissements, fatigue, bourdonnements ou tintements d'oreille, changements de la vue comme une vision légèrement floue ou des mouches volantes, essoufflement ou difficulté à respirer quand on est allongé.
Il faut d’autant plus consulter quand ces signes s’associent à une coloration rougeâtre ou violacée de la peau, en particulier sur les paumes des mains, les lobes d'oreille et le visage.
De la même façon, une goutte, qui cause un gonflement douloureux des articulations, des sensations de brûlure aux pieds, un inconfort du ventre ou sensation de plénitude avec une rate enflée, des caillots du sang et des saignements plus importants que d’habitude, feront demander des examens de sang (NFS) qui feront le diagnostic.
Une peau qui démange, surtout après un bain chaud, doit faire évoquer d’emblée une maladie de Vaquez, sauf si vous êtes très sensible à l’eau calcaire.
Le plus souvent, la polyglobulie est découverte de manière fortuite sur une prise de sang (NFS), sur une augmentation anormale de l’hémoglobine ou de l’hématocrite.

Comment diagnostiquer une maladie de Vaquez ?

Un certain nombre d’examens seront nécessaires pour poser le diagnostic de maladie de Vaquez :
Une numération-formule-sanguine (NFS) est une prise de sang indispensable en premier lieu pour évaluer la quantité et la qualité des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes.
D’autres analyses biochimiques du sang seront nécessaires pour voir comment les organes fonctionnent. En cas d’élévation anormale de l’hémoglobine et de l’hématocrite, une mesure de la quantité totale de globules rouges dans la circulation sanguine (masse sanguine) est souhaitable.
Lorsque le diagnostic de polyglobulie est posé, il s’agit de déterminer s’il s’agit d’une maladie de Vaquez et une recherche d’une augmentation du volume de la rate est réalisée par l’examen clinique et l’échographie abdominale.
Une ponction ou une biopsie de la moelle osseuse est souvent nécessaire pour confirmer ou non la maladie de Vaquez. Depuis quelques années, une recherche de la mutation du gène JAK2 est réalisée sur des cellules contenues dans un prélèvement de moelle osseuse : elle et présente dans plus de 95 % des cas. Dans les moins de 5 % des cas où cette mutation n’est pas présente, d’autres examens seront pratiqués : cultures des cellules précurseurs des globules rouges de la moelle osseuse et caryotype.

Quels sont les critères diagnostiques ?

Le diagnostic repose sur les critères internationaux (OMS) :

Critères majeurs :

1. Hémoglobine supérieure à 16,5 g/dL chez l’homme ou supérieure à 16 g/dL chez la femme

Hématocrite supérieur à 49 % chez l’homme ou supérieur à 48 % chez la femme

Augmentation de la masse sanguine (supérieure à 25 % au-delà de la valeur normale attendue)

2. Biopsie ostéo-médullaire montrant une hyper-cellularité pour l’âge avec prolifération excessive des 3 lignées myéloïdes (panmyélose), incluant une prolifération de mégacaryocytes polymorphes et matures (avec des tailles cellulaires différentes)

3. Présence d’une mutation JAK2 V617F ou JAK2 exon 12

Critère mineur : Erythropoïétine sérique normale ou subnormale

Le diagnostic de PV nécessite soit l’ensemble des 3 critères majeurs, soit les deux premiers et le critère mineur.
Le critère 2 (biopsie ostéomédullaire) n’est pas indispensable en cas d’érythrocytose absolue (hémoglobine supérieure à 18.5 g/dL ou hématocrite supérieur à 55.5 % chez l’homme ou hémoglobine supérieure à 16.5 g/dL ou hématocrite supérieur à 49.5 % chez la femme) si le critère majeur 3 et le critère mineur sont tous deux présents. Mais une fibrose médullaire est présente chez 10-20 % des patients et ne peut être détectée que par biopsie ostéomédullaire. Or, c’est un facteur pronostique d’évolution plus rapide vers une myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez.

Avec quoi peut-on confondre une maladie de Vaquez ?

Il existe des fausses polyglobulies : obésité, pertes liquidiennes, tabagisme, hypertension, alcoolisme, désaturation en oxygène, syndrome de Gaisbock (adulte obèse hypertendu avec néphropathie), thalassémie hétérozygote.
Mais le diagnostic différentiel vise surtout à éliminer les autres syndromes myéloprolifératifs « chromosome Philadelphie négatifs » (Ph1-) à savoir la thrombocytémie essentielle et la splénomégalie myéloïde.
Chez les patients qui ont une polyglobulie sans mutation du gène JAK2, les causes de polycythémie primaire familiale et de polycythémie secondaire seront discutées.
L'association d'une polyglobulie de Vaquez et d'un autre syndrome myéloprolifératif chez les membres d'une même famille suggère une prédisposition familiale au syndrome myéloprolifératif.

Maladie de Vaquez : TRAITEMENT

Quels sont les principes du traitement de la maladie de Vaquez ?

Le but du traitement de la maladie de Vaquez est de supprimer les symptômes, évalués sur un score (MPN-SAF TSS), en incluant l’hépatosplénomégalie palpable, avec une rémission hématologique durable (hématocrite inférieur à 45 % avec globules blancs et plaquettes normales) et de supprimer le risque de complications (hémorragies, thromboses).
Il s’agit de réduire la viscosité du sang quand il contient trop de globules rouges, de prévenir les saignements et aider le sang à coaguler quand il n’y a pas assez de plaquettes ou de prévenir les thromboses quand il y a trop de plaquettes.
Il faut également prendre en charge les situations à risque comme les interventions chirurgicales et diminuer le risque de transformation en leucémie aiguë ou en syndrome myéloprolifératif.

Quels sont les traitements utilisés en pratique ?

Différents traitements sont utilisés en fonction des tableaux cliniques et des maladies associées, et chaque malade doit donc être évalué soigneusement.
Le traitement de départ en cas d’hyperviscosité repose avant tout sur la saignée (« phlébotomie »), pratiquée à intervalles réguliers pour améliorer la circulation sanguine en diminuant le nombre de globules rouges et ramener l’hématocrite en dessous de 45 %. La procédure est la même que lors d'un don de sang. On insère une aiguille dans une veine pour prélever du sang, habituellement toutes les 2 semaines, jusqu’à ce que le nombre de globules rouges baisse. On administre parfois à la place du sang prélevé une solution saline afin d’éviter une chute de la pression artérielle. La saignée peut causer des maux de tête, des bourdonnements ou des tintements d'oreille et des étourdissements. Ces effets secondaires disparaissent habituellement peu après la phlébotomie et il est possible de les éviter en s’hydratant bien avant le rendez-vous.
Chez les patients de plus de 60 ans à risque élevé de thrombose, ou aux antécédents de thrombose, de maladie vasculaire périphérique ou d'hypertension, une « cytoréduction » par un traitement chimique doit être envisagée. L'hydroxyurée reste le traitement de référence des personnes âgées. En l'absence de contre-indication, l'aspirine à faible dose doit être associée car elle diminue le risque de thrombose. Un traitement par interféron alpha peut aussi être proposé aux femmes enceintes. L'anagrélide peut aussi être utilisé pour réduire le nombre de plaquettes.
Le ruxolitinib, un inhibiteur spécifique de la voie JAK/STAT est proposé s’il y a une mutation du gène JAK2 ou cas d’échec (besoin de saignées pour maintenir l’hématocrites en dessous de 45 %, globules blancs et plaquettes élevées ou splénomégalie persistante) ou d’intolérance à l’hydroxyurée. Le risque de décès est majoré en cas de résistance à l’hydroxyurée.
L’intolérance à l’hydroxyurée est avérée en cas de baisse trop importante des globules blancs (inférieurs à 1000/microL), ou des plaquettes (inférieures à 100 000/ microL) ou de l’hémoglobine (inférieure à 10 g/dL) et/ou en cas d’ulcères de jambe persistants ou récidivants ou en cas d’événement indésirable lié à la molécule.
Il est possible d’utiliser de l’interféron mais ce traitement n’a pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication en France.
Si la rate cause des douleurs parce qu’elle est hypertrophiée, on peut parfois faire une chirurgie pour l’enlever (splénectomie).

Comment surveiller une maladie de Vaquez ?

Le suivi de la maladie de Vaquez peut être réalisé en collaboration entre le médecin traitant et le spécialiste, l’hématologue, une fois qu’il a posé le diagnostic et prescrit le traitement initial.
Au début, une surveillance hebdomadaire de la NFS par prise de sang est nécessaire. Une fois que le traitement d’entretien (saignée, hydroxyurée ou ruxolitinib) est équilibré, une surveillance mensuelle, voire plus espacée, est suffisante. Celle-ci reste indispensable car elle permet de s’assurer de l’efficacité du traitement et d’éviter tout risque de surdosage qui pourrait entraîner une baisse trop prononcée des cellules sanguines.
Une visite chez l’hématologue est préconisée une à deux fois par an, afin de s’assurer de la bonne efficacité du traitement, de l’absence d’effets secondaires, de son observance et de l’absence de survenue de signes évocateurs d’une transformation hématologique.

Comment prévenir les effets secondaires des traitements ?

On peut administrer de faibles doses d’aspirine pour réduire le risque de caillots sanguins (thrombose). L’aspirine rend les plaquettes moins avides de se coller à la paroi des artères pour former un caillot.
On administre de l'allopurinol pour réduire des taux élevés d'acide urique, qui sont à l’origine de la goutte (gonflement douloureux des articulations).
On peut avoir recours à des antihistaminiques et à des antidépresseurs à faible dose pour soulager les démangeaisons de la peau.

Maladie de Vaquez : PLUS D’INFOS

La maladie de Vaquez en France

La fréquence des nouveaux cas de maladie de Vaquez (incidence annuelle) est d'environ 1/36 000 à 1/100 000, soit 3 à 5 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants, et sa fréquence totale (prévalence) de 1/3 300 habitants et par an. La polyglobulie peut survenir à tout âge, mais le plus souvent entre 50 et 70 ans. Elle est un peu plus fréquente chez les hommes et sa survie médiane est de 14 ans.