Leucémie lymphoïde chronique : à surveiller avant d’éventuellement traiter

Publié le 03.12.2018

Mise à jour 06.09.2022

Mots-clés :

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cancer du sang

Leucémie aiguë myéloïde

Leucémie lymphoïde chronique : à surveiller avant d’éventuellement traiter

noipornpan/iStock

La leucémie lymphoïde chronique (ou LLC) est un cancer du sang qui se caractérise par une accumulation excessive de certains globules blancs, des lymphocytes B devenus anormaux, dans la moelle osseuse, le sang, les ganglions lymphatiques et la rate. Dans la majorité des cas, la LLC est une maladie d’évolution lente qui ne nécessite qu’une surveillance médicale régulière, sans traitement.

Leucémie lymphoïde chronique : COMPRENDRE

Des mots pour les maux
La leucémie lymphoïde chronique est le plus souvent désignée par son abréviation : « LLC ».
Une leucémie, ou « hémopathie maligne », est un cancer qui se développe à partir des précurseurs de certaines cellules du sang : les « lymphocytes B ».

Qu'est-ce qu’une leucémie lymphoïde chronique ?

La leucémie lymphoïde chronique est une maladie liée à l’accumulation excessive d’un type de globules blancs, appelés « lymphocytes B matures », devenus anormaux. Cette accumulation se produit dans la moelle osseuse, le sang et le « système lymphatique » (ganglions lymphatiques, foie et rate).
L’origine de la leucémie lymphoïde chronique est en rapport avec une anomalie du développement de certaines « cellules souches » des globules blancs du sang. Les cellules souches du sang sont des cellules de base qui se transforment ensuite en différents types de cellules avec des fonctions distinctes (globules blancs, globules rouges et plaquettes). Les cellules souches des globules blancs du sang se transforment en « cellules souches myéloïdes » ou en « cellules souches lymphoïdes ».
La leucémie lymphoïde chronique provient des « cellules souches lymphoïdes » anormales. Les cellules souches lymphoïdes se transforment normalement en cellules sanguines immatures, puis en lymphocytes matures, un type de globule blanc. Dans le cas de la leucémie, la présence en excès de ces « lymphocytes matures anormaux » est liée au fait qu’ils ne respectent plus le cycle cellulaire normal. Une fois qu’ils ont rempli leur fonction et qu’ils se sont divisés pour donner naissance à deux nouveaux lymphocytes, ils ne meurent pas et s’accumulent. L’espace étant limité dans la moelle osseuse, ils prennent la place des cellules sanguines normales, les empêchant ainsi d’accomplir leurs fonctions : en cas d’accumulation de lymphocytes dans la moelle osseuse, une production insuffisante de globules rouges aboutit à une « anémie » et une production insuffisante de plaquettes aboutit à une « thrombopénie » et à un risque de saignement. L’altération de la production des autres lignées des globules blancs expose à un risque d’infection plus important.
La leucémie lymphoïde chronique se développe lentement au fil des mois ou même des années, à la différence d’une leucémie aiguë qui débute de manière soudaine et se développe en quelques jours ou quelques semaines.
La LLC est l’un des types les plus courants de leucémie chez l’adulte, et en particulier la personne âgée. Elle est très rare chez l’enfant.

Quels en sont les signes évocateurs d’une LLC ?

La leucémie lymphoïde chronique ne cause souvent que peu ou pas du tout de signes et ceux-ci apparaissent, en général, très progressivement.
Beaucoup de personnes atteintes d’une leucémie lymphoïde chronique disent simplement qu'elles « ne se sentent pas bien » : on découvre donc souvent la maladie, de façon fortuite, lors d'une analyse de sang demandée pour une autre raison : il existe une augmentation de la concentration de globules blancs dans le sang.
Elle peut aussi être suspectée devant certains signes cliniques comme une augmentation de la taille de certains ganglions lymphatiques (« adénopathies »), du volume de la rate (« splénomégalie »), du foie (« hépatomégalie ») ou, plus rarement, une augmentation du volume des amygdales.
D’autres signes moins spécifiques sont fréquents : fatigue, perte d’appétit et de poids, fièvre, mais aussi anémie avec essoufflement à l’effort et palpitations ou saignement du nez et des gencives et ecchymoses spontanées.
Plus rarement, une LLC peut être suspectée en face de complications infectieuses ou de manifestations auto-immunes.

Quelles sont les causes de la leucémie lymphoïde aiguë ?

Dans la LLC, aucun facteur lié à l’environnement n’a été retrouvé.
Il est probable que des facteurs génétiques, mais non héréditaires, existent mais ils ne sont pas connus avec précision. Dans les rares cas de formes familiales identifiées, mais il n’y a aucune nécessité pour un recours à une consultation d’oncogénétique.

Comment évolue la LLC ?

La leucémie lymphoïde chronique est un cancer des « cellules souches » qui fabriquent le sang dans la moelle osseuse, et elle peut se développer partout où les lymphocytes circulent, c’est pourquoi elle atteint souvent les ganglions lymphatiques, la rate et le foie lorsqu’on la détecte. Mais, contrairement à d’autres types de cancers, la leucémie lymphoïde chronique ne forme pas de tumeurs solides dans d’autres organes que la moelle et le système lymphatique.
En cas d’évolutivité plus importante, l’accumulation de cellules leucémiques dans les organes les affecte de telle sorte qu’ils ne fonctionnent pas normalement. Les signes qui indiquent que la LLC évolue trop vite comprennent : une fatigue extrême, une perte de poids de plus de 10 % en 6 mois, une fièvre persistant plus de 2 semaines sans infection évidente, des sueurs nocturnes pendant plus de 1 mois, une insuffisance médullaire qui s’aggrave avec baisse du nombre de globules rouges sains (« anémie ») ou de plaquettes (« thrombocytopénie »), une anémie et une thrombocytopénie qui ne réagissent pas aux corticoïdes, une rate plus grosse que la normale (« splénomégalie ») et qui peut causer un malaise abdominal ou une sensation de plénitude, des aires ganglionnaires enflées plus nombreuses, un foie hypertrophié (« hépatomégalie »), une hausse du nombre de lymphocytes dans le sang supérieure à 50 % en 2 mois ou qui double en moins de 6 mois (temps de doublement rapide).
Dans de rares cas, la LLC se transforme en « lymphome non hodgkinien » (ou LNH) de haut grade, ce qu’on appelle un « syndrome de Richter ». Si ce syndrome apparaît, il évolue habituellement en « lymphome diffus à grandes cellules B » (LDGCB), qu’on traite comme un lymphome.

Leucémie lymphoïde chronique : DIAGNOSTIC

Comment diagnostiquer une leucémie lymphoïde chronique?

Pour établir le diagnostic, le médecin réalise dans un premier temps un examen clinique. Puis, il demande toujours une prise de sang, pour réaliser une « numération-formule-sanguine » (ou NFS) : c’est l’examen qui permet de mesurer la quantité des différentes cellules sanguines, dont les lymphocytes.
La NFS est complétée par un « frottis sanguin » qui consiste à étaler une goutte de sang sur une lame de verre, puis à le fixer et le colorer. La lame est ensuite observée au microscope. Cet examen va permettre l’analyse morphologique de ces lymphocytes : la présence persistante depuis plus de 3 mois de lymphocytes matures et trop nombreux dans le sang permet d’évoquer le diagnostic de LLC.
Pour confirmer ce diagnostic, un « immunophénotypage » des lymphocytes sanguins est réalisé. C’est un examen du sang qui permet d’obtenir le décompte des lymphocytes B et de détecter des marqueurs précis situés sur leur membrane de surface qui sont caractéristiques de la LLC. C’est l’examen de référence qui permet de poser le diagnostic de LLC et d’éliminer d’autres maladies qui y ressemblent.

Comment classe-t-on une LLC ?

Les 2 systèmes de stadification de la leucémie lymphoïde chronique sont la classification de Rai et la classification de Binet. Les 2 systèmes se basent sur le nombre de lymphocytes, de globules rouges et de plaquettes dans le sang et la moelle osseuse. En France, la classification de Binet est la plus utilisée.

Classification de Binet
Stade	Catégorie de risque	Stade de Rai	Caractéristiques
A	Risque faible	0, I et II	Le nombre de globules rouges et de plaquettes est normal. Il y a moins de 3 aires ganglionnaires gonflées.
B	Risque moyen	0, I et II	Le nombre de globules rouges et de plaquettes est normal. Il y a au moins 3 aires ganglionnaires gonflées.
C	Risque élevé	III et IV	Le nombre de globules rouges et/ou de plaquettes est bas. Quel que soit le nombre d’aires ganglionnaires gonflées.

Lorsque qu’un traitement est envisagé, au-delà de la classification de Binet, il est nécessaire de réaliser un « caryotype des lymphocytes sanguins », complété par un « test moléculaire ». Ces examens sont réalisés sur une prise de sang afin d’analyser les chromosomes (nombre et structure), puis de rechercher des anomalies génétiques (délétion, mutation…). Cette analyse permet par exemple de rechercher l’anomalie moléculaire appelée « délétion 17p ». Ces examens sont réalisés pour orienter la prescription de certaines thérapies ciblées.
Des examens sont également réalisés à la recherche d’éventuels signes de complications provoqués par la maladie. L’électrophorèse des protéines sériques est l’examen du sang qui permet d’identifier et de séparer les protéines du sang en fonction de leur différence de charge électrique. Cette analyse permet de repérer une diminution de certains anticorps (« hypogammaglobulinémie ») pouvant causer des complications infectieuses ou une « immunoglobuline monoclonale », c’est-à-dire un pic de protéines qui témoigne d’un clone de cellules évoluant de manière dangereuse. Un « bilan d’hémolyse » (lyse des globules rouges d’origine le plus souvent auto-immune) est également effectué. Réalisé sur une prise de sang, cet examen permet de savoir s’il y a une destruction des globules rouges, qui est une complication de la LLC.

Comment les médecins évaluent le pronostic d’une LLC ?

Différents éléments sont les facteurs pronostiques pour la leucémie lymphoïde chronique, mais aucun ne permet à lui seul de déterminer le pronostic exact de la maladie.
Les personnes très âgées ont un pronostic moins favorable et l'homme a un pronostic moins favorable que la femme.
Le stade de la classification de Binet bas lors du diagnostic donne un pronostic plus favorable.
La présence de cellules leucémiques plus dispersées (« aspect diffus ») correspond à un facteur pronostique moins favorable. La présence de cellules leucémiques en petits amas (« aspect nodulaire ») ou entre les cellules normales (aspect interstitiel) correspond à un facteur pronostique plus favorable.
La délétion d'une partie du chromosome 13, sans aucune autre anomalie chromosomique, est un facteur pronostique plus favorable. La délétion de parties du chromosome 11 ou du chromosome 17 est un facteur pronostique moins favorable.
Les cellules de la LLC qui présentent un changement (« mutation ») dans le gène IGHV (gène variable des chaînes lourdes des immunoglobulines) engendrent un pronostic plus favorable.
Le « prolymphocyte » est une forme précoce du lymphocyte et un nombre élevé de prolymphocytes dans le sang est appelé « transformation prolymphocytaire » qui est associée à un pronostic moins favorable.
Le temps de doublement des lymphocytes est le temps nécessaire pour que le nombre de lymphocytes double. Un temps de doublement des lymphocytes supérieur à 6 mois correspond à un facteur pronostique plus favorable.
Les régions du système lymphatique sont la rate, le foie et les ganglions lymphatiques du cou, des aisselles et des aines. Un nombre peu élevé de régions de tissu lymphatique atteintes par la LLC est considéré comme un facteur pronostique plus favorable.
Un taux sanguin peu élevé de bêta 2-microglobuline, un nombre peu élevé de cellules de la LLC exprimant la protéine CD38 (classe de différenciation 38) ou ZAP-70 (protéine 70 associée à la chaîne zêta) sont associés à un pronostic plus favorable.
Le « syndrome de Richter », apparaît quand la LLC se transforme en lymphome non hodgkinien agressif, habituellement un « lymphome diffus à grandes cellules B » (LDGCB). Le syndrome de Richter est un facteur pronostique moins favorable.

Leucémie lymphoïde chronique : TRAITEMENT

Que peut-on faire en cas de la leucémie lymphoïde chronique?

Le traitement de la leucémie lymphoïde chronique n’est pas systématique et dépend de chaque malade.
En effet, selon ses caractéristiques cinétiques et génétiques, la LLC peut relever soit d’une simple surveillance attentive et régulière, qui peut durer des années, soit de traitements médicamenteux plus ou moins complexes.
Pour choisir la stratégie la plus adaptée au cas de chaque malade, plusieurs médecins de spécialités différentes doivent se réunir pour discuter de chaque dossier : il s’agit d’une « réunion de concertation pluridisciplinaire » (ou RCP). Le choix de la prise en charge est basé sur le profil de chaque malade et les données validées scientifiquement que l’on trouve dans des recommandations de bonne pratique, elles-mêmes régulièrement remises à jour.
Les deux systèmes de classification clinique similaires, Rai et Binet, fournissent des informations pronostiques en utilisant les résultats de l'examen physique et de la numération sanguine.
Divers marqueurs biologiques et génétiques ont également une valeur pronostique. Les délétions du bras court du chromosome 17 (del [17p]) et/ou les mutations du gène TP53 permettent de prédire la résistance à la chimio-immunothérapie et un temps plus court avant la progression, avec la plupart des thérapies ciblées.
Un score pronostique international complet (CLL-IPI) intègre des variables génétiques, biologiques et cliniques pour identifier des groupes à risque distincts de patients atteints de LLC.

Quels sont les traitements possibles dans la LLC ?

• Le suivi prolongé sans traitement est aussi appelée « surveillance active », c’est-à-dire qu’on surveille attentivement l’apparition de signes d’évolution de la LLC. Elle peut être une option s’il y a des signes de LLC mais pas de signes gênants, chez un malade qui est généralement déjà très âgé. Elle se justifie dans les circonstances où elle ne peut pas améliorer l’espérance de vie normale de la personne âgée, mais un traitement pourra être débuté secondairement si la maladie évolue.
• La chimiothérapie est le traitement principal de la LLC à risque moyen ou à risque élevé, ainsi que de la LLC qui récidive ou qui est réfractaire. On y a recours pour contrôler le nombre de cellules sanguines, atténuer l’anémie (nombre peu élevé de globules rouges), atténuer la « thrombocytopénie » (nombre peu élevé de plaquettes) et réduire la taille des ganglions lymphatiques et de la rate. On administre également une chimiothérapie si la rate est hypertrophiée : réduire la taille d’une « splénomégalie » soulage l’inconfort causé par la pression exercée sur d’autres organes.

Traitement ciblé

• Lors d’un traitement ciblé, on se sert de médicaments qui ciblent des molécules spécifiques, comme des protéines, présentes à la surface des cellules cancéreuses. Ces molécules contribuent à l’envoi de signaux qui indiquent aux cellules de croître ou de se diviser. En ciblant ces molécules, les médicaments interrompent la croissance et la propagation des cellules cancéreuses tout en limitant les dommages aux cellules normales. On peut administrer un traitement ciblé quand la LLC est à risque moyen ou à risque élevé et quand elle récidive ou ne répond plus à la chimiothérapie. Il est également possible d’associer des médicaments ciblés à une chimiothérapie.
Les médicaments ciblés les plus souvent employés sont : le rituximab, l’alemtuzumab, l’ofatumumab, l’obinutuzumab, l’ibrutinib, l’idélalisib. On administre le rituximab, l’ofatumumab et l’obinutuzumab par voie intraveineuse (perfusion). L'alemtuzumab est administré par voie intraveineuse ou par injection juste sous la peau (injection sous-cutanée, ou SC). L’ibrutinib et l’idélalisib sont administrés par la bouche, sous forme de capsule ou de comprimé.
• On fait parfois de la chirurgie pour enlever la rate (« splénectomie ») si elle est enflée et douloureuse et que la chimiothérapie, ou la radiothérapie, ne permet pas d'en réduire la taille. Enlever la rate peut aussi aider à améliorer le nombre de cellules sanguines circulantes. On pratique la splénectomie sous anesthésie générale et la plupart des personnes opérées se rétablissent complètement en 4 à 6 semaines. La période de convalescence peut être plus courte après une chirurgie par laparoscopie. Il est possible que l’équipe de soins réalise certains vaccins avant la chirurgie pratiquée pour retirer la rate.
• On recourt parfois à la radiothérapie pour traiter la leucémie lymphoïde chronique (LLC). En radiothérapie, on a recours à des rayons ou à des particules de haute énergie pour détruire les cellules cancéreuses. On peut administrer une radiothérapie pour : réduire la taille d’une splénomégalie si la chimiothérapie n'est pas efficace, pour soulager la douleur causée par la croissance des cellules leucémiques dans la moelle osseuse, pour réduire la taille de ganglions lymphatiques gonflés dans une région du corps.
• La greffe de cellules souches ne constitue pas un traitement standard de la LLC à l’heure actuelle. Les personnes qui sont atteintes de LLC sont souvent âgées et risquent de ne pas bénéficier de cette greffe. Des chercheurs étudient la « greffe d’intensité réduite » afin de savoir si elle pourrait servir de traitement pour les personnes âgées atteintes de LLC.
• On administre un « traitement de support » pour maîtriser les complications habituellement associées aux traitements de la LLC et à la maladie même. Le traitement de soutien peut comporter : des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques pour prévenir ou combattre les infections, des perfusions d’immunoglobulines pour prévenir les infections récurrentes, des transfusions de produits sanguins pour remplacer les cellules sanguines dont le nombre est bas, des facteurs de croissance, comme le filgrastim (Neupogen®), pour inciter le corps à produire des globules blancs....
• La leucophérèse est une technique qui consiste à séparer et à extraire, à l’aide d’une machine spéciale appelée « appareil d’aphérèse », des globules blancs spécifiques dans un prélèvement sanguin, pour enlever beaucoup de globules blancs du sang. Le sang restant est ensuite redonné à la personne.

Quel est le principe du traitement de la leucémie lymphoïde chronique ?

De nouveaux traitements, en particulier des « thérapies ciblées », peuvent également être utilisées dans certains cas. Le traitement utilisé combine des molécules de chimiothérapie classique et des molécules d’immunothérapie : on parle « d’immunochimiothérapie ».
Il existe différentes stratégies de prise en charge en fonction de l’évolution de la LLC au moment du diagnostic. Seuls les patients dont la maladie est active ou symptomatique, ou dont le stade de Binet ou de Rai est avancé, nécessitent un traitement. Ces stratégies sont évolutives en fonction des progrès qui sont présentés chaque année.
• Le stade A ne nécessite pas de traitements. Une surveillance basée sur des examens cliniques et biologiques est mise en place. En cas d’évolution de la maladie, la mise en route secondairement d’un traitement par immunochimiothérapie et/ou d’une thérapie ciblée sera discutée.
• Les LLC de stade B ne présentant pas de signes d’évolutivité font généralement l’objet d’une surveillance basée sur des examens cliniques et biologiques. En cas de signes d’évolutivité, la mise en place d’un traitement reposant sur une immunochimiothérapie et/ou une thérapie ciblée est discutée. Des traitements spécifiques sont prescrits en cas de complications de la maladie.
• Les LLC de stade C font généralement l’objet d’un traitement d’emblée basé sur une immunochimiothérapie et/ou une thérapie ciblée. Des traitements spécifiques sont prescrits en cas de complications de la maladie. Dans quelques rares cas, une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée. Elle est généralement proposée après un premier traitement par immunochimiothérapie et/ou thérapie ciblée.
En pratique, lorsqu'un traitement est indiqué, plusieurs options existent pour la plupart des patients atteints de LLC : une association de venetoclax et d'obinutuzumab, une monothérapie par ibrutinib ou une chimio-immunothérapie.
Pour les patients de moins de 65 ans en bonne forme physique (en particulier lorsqu'ils présentent un gène IGVH muté), la chimio-immunothérapie par fludarabine, cyclophosphamide et rituximab reste un traitement standard, car elle peut avoir un potentiel curatif.
En cas de rechute, le traitement initial peut être répété, si l'intervalle sans traitement dépasse 3 ans. Si la maladie rechute plus tôt, le traitement doit être modifié en utilisant un autre schéma thérapeutique.
Les patients qui ont une mutation del (17p) ou TP53 constituent une catégorie différente à haut risque et doivent être traités avec des agents ciblés. Une greffe de mœlle allogénique peut être envisagée chez les patients en rechute qui ont une mutation de TP53 ou une del (17p), ou chez les patients réfractaires au traitement par inhibiteurs.
Perspectives : Les agents ciblés (ibrutinib, idelalisib, venetoclax, obinutuzumab) seront de plus en plus utilisés en association pour permettre des thérapies courtes mais potentiellement définitives de la LLC. La démonstration que tous ces agents ciblés génèrent un résultat supérieur à celui des monothérapies avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton, reste parfois à démontrer. En outre, la séquence optimale des associations de médicaments est inconnue. Par conséquent, les patients atteints de LLC devraient être traités dans le cadre d'essais cliniques chaque fois que cela est possible.

Leucémie lymphoïde chronique : VIVRE AVEC

Comment suivre une leucémie lymphoïde chronique ?

Le suivi sans traitement ou après le traitement d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une composante majeure des soins apportés aux personnes malades. Les spécialistes du cancer (oncologues ou hématologues) et le médecin de famille se partagent souvent cette responsabilité. L’équipe de soins proposera un calendrier de suivi qui sera adapté à chaque malade, mais il ne faut pas attendre en cas d’apparition d’un nouveau signe : fatigue, sensation générale d’inconfort ou de maladie (malaise), perte d'appétit, perte de poids, saignements ou ecchymoses, infections fréquentes….
Les visites de suivi pour la LLC sont habituellement prévues pour de nombreuses années après le traitement, même s'il n'y a pas de signe de maladie, mais avec une fréquence décroissante.
Lors d’une visite de suivi, l’hématologue pose habituellement des questions sur les effets secondaires du traitement et réalise un examen physique, dont : recherche de fièvre, d'essoufflement ou de battements rapides du cœur, vérification de l’absence d'ecchymoses sur la peau, de pâleur, de gonflement des ganglions lymphatiques du cou, des aisselles et des aines ou de la rate et du foie.
Des examens sont souvent prescrits dans le cadre du suivi : une numération-formule-sanguine pour vérifier si le nombre de cellules sanguines est anormal et des analyses biochimiques sanguines pour évaluer la qualité de fonctionnement de certains organes et détecter des problèmes causés par la propagation des cellules leucémiques. Des examens d'imagerie peuvent être nécessaires, comme une radiographie pulmonaire, un scanner (ou TDM), une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une échographie, ceci afin de mieux examiner la rate, le foie ou les ganglions lymphatiques profonds.
Une ponction-biopsie de la moelle osseuse peut être rarement demandée pour approfondir l'évaluation du malade si de nouveaux signes apparaissent.

Comment prévenir les infections au cours de la LLC ?

La LLC peut affaiblir le système immunitaire et il est recommandé de se faire vacciner contre la grippe saisonnière et contre le pneumocoque. Pour les personnes en cours de traitement, la vaccination n’est pas systématique.
Pour les vaccins habituels (la diphtérie, le tétanos et la polio), un rappel pourra être réalisé par le médecin traitant si nécessaire.
Les vaccins vivants, tels que la fièvre jaune par exemple, sont contre-indiqués au moins six mois après la fin de la chimiothérapie. En cas de voyage dans des pays dits « à risques », il faut questionner son hématologue et/ou son médecin traitant.

Leucémie lymphoïde chronique : PLUS D’INFOS

La leucémie lymphoïde chronique en France

En France, près de 4500 nouveaux cas de LLC sont diagnostiqués chaque année.
La LLC représente un peu plus de 1 % de l’ensemble des cancers et 30 % de l’ensemble des leucémies.
Les hommes sont davantage touchés que les femmes et l’âge moyen au moment du diagnostic est de 70 ans.