CBNPC avec altération de MET : thérapies actuelles et futures

Une revue de la littérature résume le rôle de MET en tant que promoteur oncogénique dans le CBNPC, aborde les différentes méthodes de test pour les mutations par saut de l'exon 14 de MET, l'amplification du gène MET et la surexpression de la protéine MET, et passe en revue les données des essais cliniques existants et en cours sur ces altérations pour en dresser les perspectives.

Les thérapies ciblées ont révolutionné la prise en charge et la survie des patients atteints d’un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC), et le nombre de thérapies ciblées disponibles ne cesse d’augmenter.

Concernant les patients atteints d’un CBNPC avec altération de MET, plusieurs thérapies sont aujourd’hui utilisées et d’autres sont en développement dans cette pathologie. Une revue de la littérature, parue dans le Journal of Thoracic Oncology, en dresse les perspectives actuelles et futures.

Points sur les principales anomalies du gène MET dans le CBNPC

Les principales altérations du gène MET dans le CBNPC sont les altérations suivantes :  le saut de l’exon-14 de MET, l’amplification du gène MET, et la surexpression de la protéine MET.

Le saut de l’exon-14 de MET est retrouvé dans 2 à 4% des CBNPC. Les patients porteurs de cette altération sont souvent plus âgés, avec une exposition au tabac souvent plus importante que la moyenne des autres patients atteints d’un CBNPC. La mutation saut de l’exon-14 de MET survient principalement dans le sous-type histologique adénocarcinome, ainsi que dans les carcinomes sarcomatoïdes, où la mutation peut atteindre 20% d’entre eux, et elle est aussi retrouvée dans 9% des carcinomes épidermoïdes. Bien que les altérations moléculaires soient souvent mutuellement exclusives, des études récentes rapportent la co-existence de la mutation saut de l’exon-14 de MET avec une altération de MDM2, CDK4 ou TP53. Les techniques actuelles sont le séquençage moléculaire en NGS pour rechercher cette anomalie.

L’amplification de MET correspond à l’augmentation du nombre de copies du gène MET. Cette altération correspond à 1 à 5% des CBNPC avec encore une fois une forte association au tabac. L’amplification de MET est détectée par FISH (Fluorescence in situ Hybridization), ou NGS.

La surexpression de la protéine c-MET, retrouvée dans 35 à 72% des CBNPC en immunohistochimie (IHC), est associée à un mauvais pronostic. La surexpression de la protéine c-MET peut survenir dans le cadre de mutation du saut de l’exon-14 de MET ainsi qu’en cas d’amplification de MET, mais parfois sans que ces anomalies soient présentes. L’expression de c-MET en IHC n’est pas réalisée systématiquement en routine, mais peut être recherchée dans le cadre d’essais cliniques.

Le ciblage du gène MET, thérapies actuelles et futures

La mutation saut de l’exon-14 de MET confère une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti MET comme le crizotinib, le capmatinib, tepotinib, savolitinib, et glumetinib.

Le crizotinib a été le premier TKI anti-MET avec un taux de réponse de 32% dans l’essai PROFILE 1001, la durée médiane de réponse atteignait 9 mois. La médiane de PFS était de 7.3 mois et la médiane d’OS de 20.5 mois. Cependant, les essais AcSé et METROS de phase II rapportent une activité moindre dans cette situation.

Plusieurs essais de phase II simple bras avec le capmatinib (GEOMETRY mono-1), le tepotinib (VISION) le salvolitinib et le glumetinib GLORY) rapportent des taux de réponse de 40.5% à 68.3% avec une médiane de survie sans progression allant de 5.5 mois à 12.6 mois, et une médiane de survie globale de 10.9mois à 25.5 mois. Le capmatinib et le glumetinib rapportent une meilleure survie chez les patients naïfs de TKI anti MET, contrairement au tepotinib qui aurait la même efficacité quelle que soit la ligne de TKI anti MET prescrite.

Ces données encouragent l’utilisation d’un TKI anti-MET en première ligne, bien qu’il n’y ait pas de comparaison directe avec la 1^ère ligne de chimio-immunothérapie prescrite en pratique. Etant donné qu’il n’y a pas de comparaisons entre ces TKI, il n’est pas possible à ce jour de positionner l’un d’entre eux en 1^ère line par rapport aux autres.

Les recommandations actuelles sont de débuter par un traitement à base de chimio-immunothérapie en 1^ère ligne, en l’absence d’inclusion possible dans un essai clinique, et ensuite de proposer un TKi anti-MET (crizotinib en RTU ou capmatinib en accès précoce). On peut envisager à l’avenir une combinaison d‘anti-MET, dont certains sont déjà en cours de développement dont le REGN5093, un anticorps ciblant 2 épitopes de le protéine c-MET, actuellement en cours d’évaluation en recherche clinique (NCT04077099).