CBNPC : Covid-19, adaptation des doses du pembrolizumab et toxicité

Alors que l’urgence de la situation sanitaire a pu amener à une adaptation des doses de traitements sans étude préalable, des résultats obtenus a posteriori montrent que ce changement n’est pas sans conséquence pour le patient puisqu’il peut induire une augmentation de la toxicité.

Au cours de la période COVID, afin de minimiser le risque de contagion, la venue des patients en établissements de soins a été limitée, notamment en adaptant les doses de traitement. Par exemple, la posologie du pembrolizumab, un anti-PD1 largement utilisé dans la prise en charge du Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) au stade métastatique, a pu être modifiée.

En s’appuyant sur des données de modèles de simulation pharmacocinétique, la dose recommandée est passée de 200 mg toutes les 3 semaines (pré-switch) à 400 mg toutes les 6 semaines (post-switch). Cependant les analyses de données de vie réelle sont rares pour conforter cette pratique.

Augmentation nette de la toxicité dès les 3 premiers cycles post-switch

Dans leur étude parue dans le Journal of Thoracic Oncology, une équipe japonaise a analysé 45 patients atteints de CBNPC avancé ayant bénéficié d’un switch du pembrolizumab dans leur traitement passant de la dose de 200 mg toutes les 3 semaines à celle de 400 mg toutes les 6 semaines sur la période d’août 2020 à novembre 2021. Dans cette étude, 80% des patients étaient en 1^ère ligne de traitement.

Avant le switch, les patients avaient reçu une médiane de 6 cycles de pembrolizumab [range : 1-31], période pendant laquelle 4 patients (9%) avaient présenté une toxicité de grade 1 (pneumopathie, thyroïdite, insuffisance surrénalienne, éruption cutanée), et 1 patient (2%) avait présenté une toxicité de grade 2 (insuffisance surrénalienne). Le taux de réponse globale était de 57,8% et le taux de contrôle de 86,7% avant le switch.

Après le switch, une apparition ou une aggravation d’un effet indésirable est survenue chez 17 patients (37,8%) dans les 3 premiers cycles post-switch. Parmi ces évènements indésirables 47,1% étaient de grade 3 (par ordre de fréquence décroissante : la pneumopathie la diarrhée, l’altération de la fonction rénale, et l’insuffisance surrénalienne).
 

Forte dose Vs Changement de dose : quelle est la cause de cette toxicité ?

L’essai KEYNOTE 010 en ouvert comparait le pembrolizumab (à la dose de 2 mg/kg ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines) avec le docétaxel en 2^ème ligne. Cet essai n’avait pas retenu de différence en termes d’évènements indésirables en lien avec la différence de dose. Les résultats de cette analyse japonaise sur un petit nombre de patients soutiennent cependant que le switch de dose en cours de traitement favorise l’apparition de toxicité immuno-induite, alors que le début d‘un traitement à la dose de 400 mg n’entrainerai pas plus de toxicité.

D’autres études sur ce changement posologiques permettraient soit de mettre en lumière les premiers résultats trouvés par nos collègues japonais, soit de minimiser leurs résultats avec un effet lié au hasard dans leur cohorte. Les conclusions que l’on peut tirer et ce sur quoi notre vigilance doit porter est l’importance du contrôle et de l’automesure sur nos pratiques, surtout lorsqu’elles ne sont pas appuyées par des essais au préalable. La routine ne devrait pas devenir un standard tant qu’elle n’a pas démontré sa supériorité, ou sa non infériorité.