Cancer broncho-pulmonaire ALK+ : brigatinib et progression sous ceritinib ou alectinib

Dans le cancer broncho-pulmonaire réarrangé ALK, les résultats de l’essai ALTA-2 montrent une efficacité limitée pour le brigatinib instauré après progression sous ceritinib ou alectinib 1

Le brigatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase de nouvelle génération, anti-ALK ayant une AMM en 1^ère ligne du Cancer Bronchique Non à Petites Cellules réarrangé ALK, et ayant montré sa supériorité versus le crizotinib (ALTA-1L).

L’essai ALTA-2L monobras de phase 2 présenté ici, proposait le brigatinib en 2^ème ligne après progression sous ceritinib ou alectinib. On rappelle que le brigatinib est administré à une dose progressivement croissante:  90mg par jour de J1 à J7 puis doublement de dose 180mg par jour à partir de J8.

Des résultats médiocres pour le brigatinib en post-alectinib ou en post-ceritinib

Un total de 103 patients a été inclu. La médiane de durée de réponse est de 6.3 mois (IC95% [5.6-NA]) et la médiane de survie sans progression de 3.8 mois (IC à 95% [3.5-5.8]).

Concernant les analyses en sous-groupes : parmi les patients avec un ADN tumoral circulant (ADNtc) détectable à l’inclusion, la médiane de survie sans progression est plus faible, de 1.9 mois (IC à 95% [1.8-3.7]) ; et parmi les patients ayant progressé sous alectinib, la médiane de survie sans progression est de 3.8 mois (IC à 95% [1.9-5.4]). Pamis les patients avec des métastases cérébrales, le taux de réponse intra-crânienne est de 15%.

Le taux de réponse globale est de 18% pour toute la population, et de 29% dans le sous-groupe des patients progresseurs sous alectinib. L’essai ALTA-2 n’a pas atteint son objectif qui était un taux de réponse global d’au moins 20% (or 18% ici). On rappelle que le lorlatinib, molécule concurrente dans la même indication avait obtenu un taux de réponse globale de 40% (IC à 95% [5.6-24.4]), mais le lorlatinib et le brigatinib n’ont pas été comparé directement dans un même essai.

Le dépistage de la fusion ALK en baseline est prédictif d’une moins longue durée de réponse

Un élément intéressant dans ALTA-2 est que la détection d’une fusion de ALK à l’inclusion est associée à un plus faible taux de réponse, et à une moins longue médiane de survie sans progression. Cependant il n’a pas été mis en évidence de panel de mutation de résistance homogène parmi les moins bons répondeurs

Pour conclure, cet essai de phase 2 rappelle que le brigatinib a sa place en 1^ère ligne en 1^ère intention chez les patients réarrangé ALK métastatiques, mais son efficacité reste limitée à progression sous TKI de nouvelle génération. En pratique, le choix entre l’alectnib, le brigatinib et le lorlatinib reste un choix d’habitude du professionnel de santé, en tenant compte des toxicités spécifiques à chaque molécule. A progression sous TKI de nouvelle génération, une analyse moléculaire avec rebiopsie est recommandée pour adapter au mieux la rotation des molécules.