Goutte résistante : intérêt de l’association du méthotrexate à la pegloticase

Dans les gouttes résistantes, la co-administration de méthotrexate à la pegloticase permettrait de limiter le développement d’anticorps et de réactions contre cette dernière. Cette association ne peut pas être prescrite chez l’insuffisant rénal mais d’autres solutions existent.

Les hypouricémiants oraux, en abaissant l’uricémie et en réduisant le stock corporel d’acide urique, sont à la base du traitement de la goutte. Mais certains patients ne répondent pas suffisamment pas aux hypouricémiants oraux et ceux-ci ont souvent beaucoup de comorbidités, ce qui les rend difficiles à traiter. L'une des rares options dont ils disposent est la pegloticase intra-veineuse, mais le traitement à long terme est compliqué par l’apparition d’anticorps anti-pegloticase et des réactions lors de la perfusion.

Dans une étude randomisée présentée lors du congrès 2022 de l’Eular, chez les patients souffrant de goutte non contrôlée par un hypouricémiant oral, les taux de réponse sont augmentés de 32% lorsque du méthotrexate est associé à la pegloticase par rapport à un groupe pegloticase plus placebo.

Intérêt majeur du méthotrexate en co-administration

Dans l'essai de phase 4 MIRROR, 71,0% des malades qui ont reçu l'association méthotrexate et pegloticase ont atteint une uricémie inférieure à 6 mg/dl pendant plus de 80% du temps au cours du 6^ème mois de l'étude qui a duré 52 semaine (critère principal). En comparaison, seuls 38,5% des patients traités par pegloticase et placebo ont atteint ce critère principal (p < 0,0001).

La variation moyenne de l’uricémie jusqu'à la semaine 24 est plus élevée dans le groupe méthotrexate que dans le groupe placebo, avec respectivement -7,66 mg/dl et -5,23 mg/dl, soit une différence moyenne significative de 2,43 mg/dl. Une résolution complète des tophi serait observée 2 fois plus souvent chez les patients traités par pegloticase + méthotrexate que sous pegloticase + placebo.

De plus, l'administration conjointe de pegloticase + méthotrexate est associée à moins de réactions lors de la perfusion que l'utilisation de pegloticase seule (3,1% contre 30,6%).

Les anticorps anti-pegloticase

Chez les patients souffrant de goutte non contrôlée, l'une des rares options disponibles est la pegloticase, une enzyme pégylée spécifique de l'acide urique. Celle-ci réduit l’uricémie en convertissant l’acide urique en allantoïne, une molécule qui est plus soluble dans l'eau et donc plus facile à éliminer de l'organisme.

Cependant, l'un des problèmes liés à l'utilisation de la pegloticase est le développement fréquent d’anticorps anti-pegloticase, avec des taux d'abandon de traitement qui peuvent atteindre 50%, et environ un quart des patients qui ont un risque élevé de réaction lors de la perfusion.

Ce phénomène est bien connu des rhumatologues qui utilisent la co-administration de méthotrexate, un immunomodulateur, pour le contrôler avec succès.

Un essai randomisé de phase 4

Un total de 152 patients a été inclus dans cette essai randomisé de phase 4. La durée moyenne de la goutte était d'environ 14 ans, plus de 74% des patients avaient des tophi au moment du dépistage et ils avaient eu 10 à 11 poussées au cours de l'année précédente. L’uricémie de base était en moyenne d'environ 9 mg/dL.

Ils ont reçu un traitement test de méthotrexate pendant 4 semaines, à une dose hebdomadaire de 15 mg, avant d'être randomisés en 2 groupes : soit continuer le méthotrexate en co-administration avec la pegloticase par voie intraveineuse, soit arrêter le méthotrexate pour prendre un placebo en co-administration avec la pegloticase par voie intraveineuse.

La pegloticase était administrée à la dose de 8 mg toutes les 2 semaines. Le traitement a duré 52 semaines, le critère principal d'évaluation était la proportion de répondeurs au traitement mesurée sur l’uricémie au 6ème mois (uricémie inférieure à 6 mg/dL pendant au moins 80% du temps au cours des semaines 20-24).

Le problème des comorbidités

Cette étude est très intéressante mais ne pourra pas s’appliquer à tous les malades résistants aux hypouricémiants oraux dans la mesure où nombreux sont ces malades qui ont des comorbidités contre-indiquant la prise de méthotrexate, et en particulier l’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute.

Cependant, d'autres immunomodulateurs ont été testés pour prévenir l’apparition d’anticorps anti-médicaments complexes, ce qui suggère que d'autres agents immunomodulateurs pourraient être utilisés chez les goutteux avec résistance aux hypouricémiant oraux.

Dans cette étude, avec des doses modérées de 15 mg de méthotrexate par semaine et la non-inclusion des patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, les auteurs n’ont constaté aucune toxicité, y compris chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire était réduit, et aucun ajustement de la dose n'a été nécessaire.