Cancer de l’endomètre : la place de l’immunothérapie reste à mieux définir

Si l’immunothérapie est une option thérapeutique incontournable pour les cancers de l’endomètre MSI, le bénéfice d’une association pour ce sous-groupe semble très incertain avec une toxicité plus importante. Pour les autres cancers de l'endomètre, beaucoup de questions subsistent.

La prise en charge du cancer de l’endomètre de stade avancé repose sur une 1^ère ligne à base de sel de platine. Il existe peu d’options thérapeutiques pour les lignes ultérieures avec de nombreux essais soldés par des échecs. D’autre part, la nouvelle classification moléculaire permet d’identifier 4 groupes tumoraux au pronostic distinct, avec par ordre décroissant de valeur pronostique : les tumeurs ultra-mutées “POLE” ; les tumeurs hypermutées “MSI”; les tumeurs faible nombre de copies “NSMP” et les tumeurs au nombre élevé de copies “muté TP53” (type séreux).

Cette meilleure compréhension permet également d’envisager des options thérapeutiques spécifiques à chacun des sous-groupes. Il existe un rationnel fort de l’immunothérapie pour les tumeurs Pole 1 et MSI, comme le montre les résultats de l’essai Keynote 158⁽²⁾ avec un taux de réponse objective de 48% et une PFS de 13,1 mois pour les cancers de l’endomètres métastatiques MSI traités par pembrolizumab et les résultats de l’essai de phase 1 Garnet⁽³⁾ avec le dostarlimab. Mais qu’en est-il pour les autres sous-groupes ?

Quid d’une association ?

Le lenvatinib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase non sélectif qui a montré son efficacité dans les cancers de la thyroïde, les CHC et en 2^ème ligne des cancers de l’endomètre avec un taux de réponse de 14,3% (taux similaires à celui des chimiothérapies de 2^nd lignes).

L’essai Keynote 755, essai de phase 3, s’est donc intéressé à l’efficacité de l’association lenvatinib et pembrolizumab par rapport à une chimiothérapie au choix de l’investigateur dans les cancers de l’endomètres avancés après au moins une ligne de traitement par sel de platine. Parmi les 827 patientes inclus dans cet essai, 697 présentées une tumeur sans anomalie du système MMR (pMMR) et 130 une tumeur avec déficience du système (dMMR), répartition concordante avec la valeur pronostic de cette classification.

L’association lenvatinib et pembrolizumab améliore de façon significative le taux de réponse objective (31.9% versus 14.7%), la survie sans progression (7.2 versus 3,8 mois, HR 0.56 ; IC à 95%0.47-0.66 ; p<0.001) et la survie globale (18.3 versus 11.4 mois ; HR 0.62; IC à 95% 0.51 to 0.75; P<0.001) par rapport à une chimiothérapie classique.

Ce bénéfice reste significatif pour chacun de ces critères d’évaluation dans la population pMMR. Bénéfice qui semble expliqué par de longues réponses avec une médiane de réponse de 14,4 mois versus 5,7 mois pour la chimiothérapie et un effet plateau des courbes de survie.

Une association pour tous ?

Le profil de tolérance, diffère de façon importante entre lenvatinib-pembrolizumab et la chimiothérapie, toxicité néanmoins tout aussi importante, justifiant une surveillance et prise en charge adaptée au vu d’un taux d’événements de grade ≥ 3 de l’ordre de 88% et des réductions d’au moins 2 paliers de dose pour le lenvatinib chez près de la moitié des patientes.

Si l’immunothérapie est une option thérapeutique incontournable pour les cancers de l’endomètre MSI, le bénéfice d’une association par rapport à une immunothérapie seule pour ce sous-groupe au prix d’une toxicité plus importante semble très incertain. Association qui sera très certainement à privilégier pour les tumeurs pMMR.

De nombreuses questions restent encore à éclaircir sur la place de l’immunothérapie dans le cancer de l’endomètre : seule ou en association ? quel partenaire de choix ? en quel ligne thérapeutique ? avec des réponses probablement fonction de ses sous-groupes moléculaires.

• Makker V, Taylor MH, et al. Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer. J Clin Oncol. 2020 Sep 10;38(26):2981-2992. doi: 10.1200/JCO.19.02627. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32167863; PMCID: PMC7479759
• Marabelle A, Fakih M, Lopez J, Shah M, Shapira-Frommer R, Nakagawa K, Chung HC, Kindler HL, Lopez-Martin JA, Miller WH Jr, Italiano A, Kao S, Piha-Paul SA, Delord JP, McWilliams RR, Fabrizio DA, Aurora-Garg D, Xu L, Jin F, Norwood K, Bang YJ. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1353-1365. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30445-9. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32919526.
• Oaknin A, Tinker AV, et al. Clinical activity and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody dostarlimab for patients with recurrent or advanced dMMR endometrial cancer. Future Oncol. 2021 Oct 1;17(29):3781-3785. doi: 10.2217/fon-2021-0598. Epub 2021 Aug 24. PMID: 34427115