CBNPC et réponse à l’immunothérapie : intérêt de l’analyse moléculaire

Dans l’adénocarcinome pulmonaire, l’analyse moléculaire des tumeurs montre que les mutations KEAP1 et TP53 seraient associées à une sensibilité variable à l’immunothérapie

Les liens entre les mutations drivers et l’efficacité des immunothérapies sont l’objet de nombreuses analyses actuellement. Dans l’adénocarcinome pulmonaire les mutations de KEAP1/STK11 ont été étiquetées comme prodiguant une résistance à l’immunothérapie. Cependant l’hétérogénéité de la réponse à l’immunothérapie ne semble pas pouvoir être expliquée uniquement par la présence de ces mutations déjà décrites.

Les données cliniques et de survie ont été récoltées chez des patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire traités par inhibiteur de checkpoints immunitaire en parallèle d’une analyse de leurs mutations somatiques.

Un travail de subdivision de groupes moléculaires

Le projet américain GENIE (Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange) associé aux données du TCGA (The Cancer Genome Atlas) ainsi qu’à celles du projet Tracking Cancer Evolution through therapy (Rx) ont permis d’établir plusieurs groupes de patients porteurs d’une mutation simple de KEAP1, de la mutation simple TP53, ou porteurs de la double mutation KEAP1/TP53.

Le travail proposé ici a appliqué cette subdivision de groupes moléculaires à 2 cohortes de patients atteints d’un adénocarcinome pulmonaire (1 cohorte de 343 patients avec analyse moléculaire sur tissus et 1 cohorte de 304 patients avec analyse moléculaire sur prélèvements sanguins provenant conjointement de la cohorte Rome, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et du Dana Farber Cancer Institute), patients traités par immunothérapie.

Le profil mutationnel pourrait orienter la décision thérapeutique

Quatre groupes de patients ont été identifiés, avec un pronostic sous immunothérapie du plus favorable au moins favorable : 1) patients wild type, 2) patients porteurs de la mutation TP53 seule, 3) patients porteurs de la double mutation KEAP1/TP53, et enfin 4) les patients porteurs de la mutation KEAP1 seule.

Le groupe de patients porteurs de la mutation KEAP1 seule avec TP53 wild type ont des mutations associées de KRAS, STK11 et de SMARCA4 ; alors que le groupe de patients porteurs de la double mutations KEAP1/TP53 a de nombreuses autres mutations exceptées au niveau des gènes KRAS, STK11 et SAMRCA4, ces groupes de mutations semblant mutuellement exclusives.

Les auteurs décrivent ainsi 4 groupes de patients avec des pronostics variables sous immunothérapie : les patients sans mutations ont le meilleur pronostic sous immunothérapie, suivis par les patients ayant une mutation seule de TP53 ; puis par les patients porteurs de la double mutation KEAP1/TP53, et enfin le groupe de patients avec le moins bon pronostic sous immunothérapie est représenté par les patients porteurs de la mutation seule de KEAP1.

Ainsi, le profil mutationnel des patients porteurs d’un adénocarcinome pulmonaire pourrait être à l’avenir un outil pour la décision thérapeutique notamment pour l’administration d’immunothérapie.