Cancers du sein métastatiques BRCA mutés : intérêt d’un anti PDL1 dans les formes prétraitées

Chez les patients suivis pour un cancer du sein métastatique, BRCA muté, déjà prétraité, la combinaison d’un anti PDL1, le durvalumab, à l’olaparib montre un impact anti tumoral intéressant avec possible potentialisation de l’action des inhibiteurs de PARP, tout en ayant une tolérance acceptable.

L’intérêt des inhibiteurs de PARP dans les cancers du sein métastatiques BRCA muté est connu et démontré via notamment l’essai OlympiAD, avec un gain significatif en survie sans progression, et plus modestement en survie globale, notamment chez les triples négatifs, gain non négligeable dans cette population de mauvais pronostic. Pour autant la problématique reste réelle via l’émergence de résistance à cette classe thérapeutique, motivant le développement de combinaison dont l’immunothérapie.

Les données pré-cliniques semblent suggérer une augmentation de l’expression de PDL1 et de la réponse immune en cas de traitement par inhibiteur de PARP. L’étude TOPACIO combinant pembrolizumab et niraparib chez les triples négatifs, a montré des résultats intéressants, majoritairement chez les BRCA mutés avec un taux de contrôle tumoral de 80% et de réponse objective à 47%.

Etude MEDIOLA : deux approches thérapeutiques dans les cancers prétraités.

L’étude basket de phase 1/2, multicentrique, comprenant 4 cohortes (sein métastatique BRCA muté, cancer de l’ovaire métastatique BRCA muté, cancer gastrique métastatique et le cancer pulmonaire à petites cellules en rechute) évaluait l’efficacité, via son critère de jugement principal, de la combinaison d’olaparib et du durvalumab, et la tolérance de cette association.

Les résultats de la cohorte « sein » ont été publiés récemment dans le Lancet par Kaufman et al. Il s’agissait de patients suivis pour un cancer du sein, HER2-, métastatique, déjà pré-traités par chimiothérapie (maximum 2 lignes) par anthracyclines et taxanes, avec une mutation BRCA1 ou BRCA2 prouvée. Un traitement antérieur par sels de platine était possible en l’absence de progression. Les patients recevaient 300 mg d’olaparib matin et soir pendant 4 semaines, avant l’introduction par la suite du Durvalumab 1.5g en IV toutes les 4 semaines.

Un contrôle tumoral et un profil de tolérance intéressants.

Au final 34 patients ont été inclus dont 30 ont reçu le traitement : 53% des patients présentaient une tumeur triple négative, 38% avaient déjà été exposés aux sels de platine et 62% n’exprimaient pas PDL1 au niveau tumoral. La durée de traitement médiane a été respectivement de 30.8 et 26.8 semaines pour l’olaparib et le durvalumab. Concernant le critère de jugement principal, on observe un taux de contrôle tumoral à 12 semaines de 80% (24 patients) dont 1 en réponse complète, 19 en réponse partielle et 5 en maladie stable. A 28 semaines de traitement, ce taux est évalué à 50%.

Concernant la tolérance il n’y a pas de potentialisation des effets secondaires, qui ont donc été ceux retrouvés lors de l’utilisation de ces thérapeutiques en monothérapies : 68 % des patients ont présentés une toxicité de grade 1-2, majoritairement l’asthénie (62%) et les nausées (59%), 32% ont présentés des effets secondaires de grade 3-4 dont les plus fréquents ont été l’anémie (12%), la neutropénie (9%) et la pancréatite (6%). Il n’y a pas eu de décès toxique, mais 21% des patients ont nécessité une diminution de dose d’olaparib et 41% n’ont pas eu une dose de durvalumab.

Une combinaison prometteuse ?

Cette étude préliminaire confirme la tendance, déjà observée, de l’intérêt des combinaisons thérapeutiques. Ces résultats sont conforment à ceux observés dans l’étude OLYMPIAD appuyant  la possible potentialisation d’efficacité de ces 2 drogues, avec malgré tout un profil de tolérance tout à fait acceptable. Néanmoins, il est nécessaire d’attendre la confirmation de cette tendance dans une étude à grande échelle, comparativement à un traitement standard, avant d’en faire une référence.