Remdésivir : bénéfice au stade précoce chez les malades Covid-19 hospitalisés

Le premier essai multicentrique randomisé sur plus de 1000 patients montrant l’efficacité clinique du remdésivir contre la Covid-19 est publié. Un intérêt manifeste de cet antiviral est objectivé aux stades précoces de la maladie pulmonaire.

Le 30 avril, à la Maison Blanche, les résultats très préliminaires de l’étude randomisée du NIH évaluant les bénéfices du remdésivir chez des malades Covid-19 hospitalisés, avaient été annoncés par le Pr Anthony Fauci, directeur de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses. Il les avait qualifiés comme étant susceptibles de positionner cet antiviral parmi les standards du traitement contre le SARS-CoV-2. Mais nous avions assez peu de détails.

En particulier, une autre étude randomisée chinoise, interrompue prématurément pour manque de malades, avait semé la confusion, tant sur le plan de son efficacité (pas de bénéfice quand il était administré tardivement), que sur le plan de sa tolérance (plus grand nombre d’abandons de traitement dans le groupe remdésivir). C’est dire si la publication de l’essai randomisé multicentrique était attendue et c’est désormais chose faite dans le New England Journal of Medicine. L’étude confirme une réduction du temps de rétablissement clinique de 32% après 10 jours d’administration de Remdésivir, sans différence de tolérance.

Un bénéfice global

Les résultats préliminaires sur 1059 patients randomisés (538 sous remdesivir et 521 sous placebo) montrent que ceux qui ont reçu le remdésivir ont un temps de rétablissement clinique médian de 11 jours (IC à 95%, 9 à 12), comparativement à 15 jours (IC à 95%, 13 à 19) sous placebo (taux de récupération = 1,32 ; IC à 95%, 1,12 à 1,55; P <0,001).

Les estimations de la mortalité à 14 jours (Kaplan-Meier) sont de 7,1% avec le remdésivir et de 11,9% avec le placebo (rapport de risque de décès, 0,70 ; IC à 95%, 0,47 à 1,04). On attend encore les analyses de mortalité à 28 jours.

Des événements indésirables graves sont rapportés chez 114 des 541 patients du groupe remdésivir (21,1%) et 141 des 522 patients du groupe placebo (27,0%).

Un bénéfice majoré chez les malades moins sévères

Le bénéfice clinique est principalement observé chez les patients sous oxygène seul (score 5 = non ventilés) : 47% de réduction de temps de rétablissement clinique et 5 fois moins de décès : 2,4% sous remdésivir versus 10,9% sous placebo (OR=0,22 ; 0,08-0,58).

Du fait de l’interruption prématurée de l’étude à la demande du NIH (en raison de la significativité du critère primaire), il est possible que ce résultat soit lié à l’importance numérique de ce groupe par rapport aux autres (score 4 = malades hospitalisés sans oxygène ; score 6 = oxygénothérapie au masque à haut débit et score 7 = malades intubés et malades sous ECMO), mais l’étude du Lancet avait logiquement signalé un bénéfice de cet antiviral s’il était administré avant le 10^ème jour de la maladie.

Premier essai randomisé sur plus de 1000 malades

Cet essai, soutenu par le National Institute of Health des Etats-Unis, est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo. Il a testé l’intérêt du remdésivir intraveineux chez des malades adultes Covid-19 hospitalisés avec la démonstration d'une atteinte des voies respiratoires inférieures par le virus.

Les malades ont été randomisés entre groupe remdésivir (dose de charge de 200 mg à J1, suivi de 100 mg par jour pendant jusqu'à 9 jours supplémentaires) et groupe placebo (en sus du traitement usuel, jusqu'à 10 jours. Le nombre médian de jours entre l'apparition des symptômes et la randomisation est de 9 jours (intervalle interquartile, 6 à 12).

Le critère principal est le délai de récupération clinique, défini soit par le délai de sortie de l'hôpital, soit par le délai d'hospitalisation pour contrôle uniquement de l’infection.

Analogue des inhibiteurs nucléotidiques des ARN polymérases

Le remdésivir est un antiviral qui a été développé à l'origine contre le virus Ebola. C’est une prodrogue qui est un « analogue des inhibiteurs nucléotidiques des ARN polymérases », l’enzyme essentielle à la réplication du SARS-CoV-2, virus contre lequel le remdésivir a démontré une activité in vitro.

Il a été démontré que le remdésivir a une activité dans d'autres infections à coronavirus comme le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et contre le SARS-CoV-2 dans des études sur les animaux.

Des études observationnelles ont également fait état d'un bénéfice du remdésivir chez certains patients gravement malades de la Covid-19, mais il n'y avait pas eu d'essais randomisé. L’étude SIMPLE montrerait qu’une durée de traitement de 5 jours serait suffisante.

Un standard du traitement précoce

Ces résultats préliminaires sont en faveur de l'utilisation du remdésivir pour les malades Covid-19 hospitalisés pour pneumonie hypoxémiante. Cependant, étant donné la mortalité élevée malgré l'utilisation du remdésivir, il est clair qu’un traitement antiviral seul ne sera pas suffisant à un stade évolué de la maladie, même s’il est probablement plus efficace quand il est administré précocement, comme le montrait l’étude chinoise du Lancet.

Les stratégies futures devraient évaluer les agents antiviraux en combinaison avec d'autres approches thérapeutiques ou combinaisons d'agents antiviraux pour continuer d'améliorer le pronostic des patients Covid-19 (anticoagulants…). Pour les formes sévères, à la fois virales, thrombogènes et inflammatoires, il faudra sans doute tester l'association remdésivir associé au tocilizumab et aux anticoagulants à dose efficace. Pour le remdésivir, l’étude SIMPLE a démontré que s’il est administré tôt, 5 jours de traitement font aussi bien que 10 jours.

On espère que le Haut Conseil de la Santé Publique validera rapidement l’usage de cette molécule en France et que notre administration délivrera les ATU indispensables.