CBPC : les « Bispecific T cell Engager », un nouvel espoir ?

Le Cancer Bronchique à Petites Cellules (CBPC) représente 10 % à 15 % des tumeurs pulmonaires, mais le pronostic est bien plus sombre que les Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules. La médiane de survie au stade métastatique dépasse à peine les 12 mois malgré les traitements.

Le laboratoire Amgen est en cours de développement du tarlatamab, une nouvelle immunothérapie appartenant à la classe des BiTE (bispecific T cell engagers).

Il s’agit d‘un anticorps ciblant simultanément un antigène associé à la tumeur (en l’occurrence ici le DLL3), et en même temps le complexe récepteur des lymphocytes T (ou TCR) via la chaîne CD3. Les BiTE redirigent ainsi la cytotoxicité des lymphocytes T vers les cellules malignes, indépendamment de la spécificité de ces cellules.

L’essai DeLLphi-301 : premier BiTE testé dans le CBPC

L’essai DeLLphi-301 est un essai de phase II en ouvert, multicentrique, international, qui a évalué l’efficacité et la tolérance du tarlatamab, dont la posologie est une injection toutes les 2 semaines. Deux niveaux de dose étaient étudiés : l’une a 10 mg l’injection et l’autre à 100 mg l’injection.

Les patients devaient être porteurs d’un CBPC métastatique en progression après une 1^ère ligne de traitement à base de platine et au moins une 2^ème ligne de traitement. Il s’agissait d’une 3^ème ligne au moins de traitement au métastatique. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective (partielle et complète).

Une efficacité intéressante mais une toxicité non négligeable

Au total, 220 patients ont reçu du tarlatamab avec en médiane 2 lignes de traitements antérieurs. Le délai médian de suivi était d’environ 10 mois. Un taux de réponse objective de 40 % [IC 97,5 % : 29-52] versus 32 % [IC 97,5 % : 21-44] dans les bras 10 mg versus 100 mg ont été retrouvés. Parmi les patients avec une réponse objective, la durée de la réponse était d’au moins 6 mois chez 59 % des patients. Au moment de l’analyse finale, 55 % des patients versus 57 % des patients étaient encore en réponse objective. La médiane de survie sans progression était de 4,9 mois versus 3,9 mois dans les groupes de dose respectifs 10 mg et 100 mg. Le taux de survie globale à 9 mois était de 68 % versus 66 % respectivement.

Concernant la tolérance, 51% des patients ont présenté un syndrome de relargage cytokinique versus 61% pour les groupes de doses 10 mg versus 100 mg, principalement à la 1^ère injection. Les autres évènements indésirables notables étaient l’anorexie et la fièvre. Une toxicité neurologique a été retrouvée chez 8 % des patients. A noter que la dose de 10 mg semblait mieux tolérée avec aucun effet indésirable au-delà du grade 4 relié au traitement dans ce groupe-là.

Conclusion et perspectives

Pour conclure, le tarlatamab est une molécule intéressante, avec des durées de réponse qui semblent se prolonger chez certains sous-groupes de patients difficiles à identifier en amont à ce stade, mais avec une toxicité non négligeable nécessitant une prise en charge méticuleuse à l’initiation du traitement et une surveillance neurologique accrue.

Les BiTE sont des molécules innovantes dont le développement en phase III apportera des informations complémentaires, et la diversité des BiTE en développement permettra peut-être d’avoir à disposition des molécules moins toxiques.