Mélanome : adjoindre un vaccin aux inhibiteurs de checkpoint ?

Les vaccins antitumoraux ont un regain d’intérêt devant le bénéfice des inhibiteurs de checkpoint (ICI) mettant en évidence le rôle central des néoantigènes tumoraux. Le bénéfice est également lié à la charge mutationnelle (TMB) qui est directement corrélée à la réponse aux ICI. Cette thérapeutique est un axe de développement important dans le mélanome qui reste un cancer avec un fort taux mutationnel et hautement immunogène.

Une étude publiée dans Current Opinion Oncology, 2023, propose une revue des études cliniques utilisant les vaccins et qui semblent promettre des prises en charge personnalisées.

Le rôle du vaccin est de créer une réponse immune efficace contre les antigènes tumoraux, mais des essais antérieurs de phase III se sont avérés décevants. Il existe deux enjeux majeurs : le micro-environnement tumoral hautement immunosuppresseur et la sélection des antigènes tumoraux.

Vaccins thérapeutiques dans le mélanome : quel rationnel ?

L’induction de l’immunité cellulaire plutôt qu’humorale semblent plus important dans le cadre du cancer. Les ICI permettent de lever l’inhibition cellulaire, avec une restauration de l’immunité cellulaire T dans le micro-environnement tumoral, faisant espérer un effet synergique avec les vaccins.

L'avènement du séquençage de nouvelle génération (NGS) a permis d'identifier une nouvelle catégorie d'antigènes spécifiques des tumeurs, appelés néoantigènes. Contrairement aux TAA, les néoantigènes sont des antigènes mutés, spécifiques à chaque tumeur et exprimés uniquement dans les cellules tumorales. Différents rapports ont démontré que les cellules T spécifiques des néoantigènes sont la clé de la réponse clinique médiée par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Expérience clinique avec les vaccins personnalisés dans le mélanome

Dans les tumeurs, les néoantigènes sont reconnus comme du non-soi par le système immunitaire, et sont donc hautement immunogènes et bien tolérés avec un risque minimal d'induire une auto-immunité. Comme la plupart des néoantigènes dans le mélanome résultent de mutations aléatoires, la majorité sont spécifiques au patient. L'avantage potentiel de l'utilisation de néo-épitopes comme cible de la vaccination est de réduire le risque d'effets indésirables sur les tissus normaux.

Les vaccins personnalisés associés aux ICI permettraient d’améliorer l'efficacité antitumorale sans toxicité supplémentaire. La première démonstration de l'efficacité antitumorale d'un vaccin à base de néoantigènes provient de l'étude de Castie qui a identifié 563 néoantigènes exprimés, et Yadar qui a démontré l'immunogénicité et le contrôle des tumeurs d'une vaccination à base de peptides contre des néoantigènes ou encore D'Alise sur les vaccins à base de vecteurs viraux (adénovirus) codant pour 31 néoantigènes.

Paysage actuel des essais cliniques des vaccins dans le mélanome : et demain ?

À ce jour, des vaccins personnalisés à base de néoantigènes, notamment des cellules dendritiques (Carreno et al.), des vecteurs viraux, des vaccins à base d'ARN (Sahin et al.) et de peptides (Ott et al.), font l'objet d'une évaluation clinique dans le mélanome. Récemment, l'administration de RNA-lipoplex codant pour 20 néoantigènes individualisés a été étudiée en combinaison avec le pembrolizumab (NCT03289962). De manière générale, le vaccin a été bien toléré et aucun effet indésirable auto-immun n'a été observé. Le renforcement des réponses préexistantes aux néoantigènes et la génération de cellules T spécifiques des néoantigènes ont été observés. Les réponses immunitaires induites se sont révélées durables.

Les études utilisant des peptides ou des vaccins RNA, ont montré une induction préférentielle des cellules T CD4 plutôt que CD8 car la réponse et l’induction des CD8 est difficile à obtenir chez les patients atteints de cancer. Les vaccins à vecteur viral et, en particulier, les vaccins à base d'adénovirus sont les plus efficaces pour induire une réponse des lymphocytes T CD8 plus puissantes et durables chez l'homme. La diversification des cellules T induites par le vaccin reconnaissant les néoantigènes ont été observées après le traitement dans l'infiltrat tumoral chez les patients présentant une réponse clinique à long terme. Pour demain, les principales orientations de l'activité de recherche visent à améliorer le processus global de production du vaccin.