Mélanome métastatique et obésité : pourquoi ces patients sont-ils de meilleurs répondeurs ?

Il est connu que l’insuline/IGF-1 circulants active la signalisation de la voie PI3K-AKT tumorale, qui est impliquée dans la résistance aux traitements. Paradoxalement, les patients en surpoids/obèses présentant un mélanome métastatique obtiennent, contre toute attente, de meilleurs résultats avec les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ICI) et les thérapies ciblant BRAF. Toutefois, les mécanismes physiopathologiques et pharmacocinétiques demeurent incertains.

Dans cet article publié dans Clin Cancer Res., les auteurs évaluent le profil moléculaire, métabolique et immunitaire des tumeurs, ainsi que les caractéristiques du microbiome intestinal, pour déterminer les associations entre IMC et réponse oncologique au traitement et trouver des éléments explicatifs aux meilleures réponses oncologiques des patients en situation d’obésité.

Des mutations génétiques inchangées

Dans l’analyse des 2 046 patients atteints de mélanome métastatique, l'obésité était associée à une amélioration significative des réponses oncologiques aux ICI ou à la thérapie ciblée, sans l’être pour la chimiothérapie. Sur les 782 patients atteints de mélanome métastatique issus de 7 cohortes, 357 ont été évalués et comparés à « The Cancer Genome Atlas » selon l’IMC dichotomisé en pathologique (> 25) et non pathologique (< 25).

L'IMC n'était pas associé avec la prévalence des mutations de l'ADN ou des variations du nombre de copies de n'importe quel gène, y compris les oncogènes (BRAF et NRAS) et des gênes suppresseurs de tumeurs ni avec la charge mutationnelle (TMB).

Un microbiote et un infiltrat lymphocytaire inchangés

Les caractéristiques du microbiote intestinal ont été examinées dans une cohorte indépendante de patients métastatiques (n = 371). La structure globale, la diversité et la taxonomie du microbiome fécal ne diffèrent pas en fonction de l'IMC.

Il n’y avait pas de surexpression de PD-1 sur les cellules T, qui conférerait une sensibilité accrue aux anticorps anti-PD1 dans les modèles précliniques, à la différence de certaines études antérieures. Il n’a pas été observé de différences dans les infiltrats immunitaires (CD3, CD8, CD68, CD45RO ou cellules FOXP3+) en fonction de l'IMC, connus pour être des marqueurs de réponse aux ICI.
 

Profilage métabolique : une piste de réponse ?

Le profilage métabolique a été réalisé dans un sous-ensemble de 36 patients et dans des cellules tumorales de mélanome. Les tumeurs des patients obèses étaient métaboliquement quiescentes, avec une régulation à la baisse de la phosphorylation oxydative et de nombreuses autres voies métaboliques (OXPHOS) impliquées dans les résistances aux traitements.

D'autres études sont nécessaires pour mieux comprendre le mécanisme par lequel le métabolisme de l’hôte influe sur le métabolisme tumoral.