Cancer du sein : quand prescrire les inhibiteurs de CDK4/6 ?

Présentée oralement à l’ASCO 2023, l’étude SONIA testant la place des inhibiteurs de CDK4/6 en 1^ère ou 2^éme ligne de traitements des cancers du sein métastatiques RH⁺, démontre l’absence de différence en survie sans progression ou en survie globale entre les deux séquences, mais avec une durée d’exposition à la molécule plus importante en 1^ère ligne, et donc plus d’effets secondaires.

L’efficacité en gain en survie sans progression et en survie globale, ainsi que la sécurité d’emploi des inhibiteurs de CDK4/6, en font à l’heure actuelle le traitement de référence des cancers du sein métastatiques, RH⁺, HER2^-, en association avec l’hormonothérapie, dès la 1^ère séquence thérapeutique de la maladie métastatique. Et ce, même en cas de présentation très symptomatique avec les données récentes de l’étude « Right Choice ».

Du fait de l’impact thérapeutique important, on observe des durées d’exposition au traitement prolongée avec, comme corollaire, un risque d’impact sur la qualité de vie au quotidien. Une équipe Néerlandaise s’est intéressée au positionnement de ces molécules dans la séquence thérapeutique : en 1^ère ou 2^ème ligne de traitement, sans altérer l’efficacité.

Pas de bénéfice à l’introduction de l’inhibiteur de CDK4/6 en 1^ère ligne

L’étude Sonia, présentée par G.S Sonke durant l’ASCO 2023, démontre l’absence de bénéfice en survie sans progression et en survie globale de l’utilisation des inhibiteurs de CDK4/6 en 1^ère ligne de traitement des cancers du sein RH⁺, HER2^-, comparativement à la 2^nd ligne, mais avec une durée d’exposition au traitement prolongée de 16,6 mois, et une majoration des toxicités et couts.

En pratique, 1 050 patientes ménopausées ou préménopausées, avec un cancer du sein RH⁺, HER2^-, métastatiques, ayant pu bénéficier d'un traitement en phase néoadjuvant ou adjuvante mais avec un délai minimum de 12 mois depuis la dernière prise d'hormonothérapie adjuvante, sans traitement préalable pour la maladie métastatique, et ne présentant pas de critère de crise viscérale, ont été randomisées dans l'étude selon un schéma 1:1 comparant : une association par anti- aromatase et un inhibiteur de CDK4/6, suivie à la progression par un traitement par fulvestrant versus un traitement par anti-aromatase suivi à la progression par une association fulvestrant et inhibiteur de CDK4/6. Le choix de l’inhibiteur de CDK4/6 était laissé au choix du praticien. Les patientes étaient stratifiées en fonction de la nature de l’inhibiteur de CDK4/6, de la présence ou pas de métastases viscérales, d'une hormonothérapie adjuvante préalable

Le critère de jugement principal était la survie sans progression après la 2^ème ligne de traitement, les objectifs secondaires étaient la qualité de vie, la survie globale et le coût. Dans la population, l'âge médian était de 64 ans, 87 % des patientes étaient ménopausées, 35 % étaient métastatiques d'emblée, 49 % avaient reçu une hormonothérapie adjuvante préalable, 56 % présentaient des métastases viscérales. La majorité des patientes étaient sous palbociclib (91 %), puis ribociclib (8 %) et abémaciclib pour 1 % des malades.

Une durée d’exposition aux inhibiteurs de CDK4/6 augmentée de 16,6 mois

Après un suivi médian de 37,3 mois, l'analyse de la survie sans progression en première ligne de traitement, comme attendue, est en faveur de l'association anti-aromatase et inhibiteur de CDK4/6, passant de 16,1 mois en monothérapie à 24,7 mois (HR 0,59 (0,51-0,69), p < 0,0001). Pour autant, l'étude ne met pas en évidence de différences entre les deux bras de traitement pour la survie sans progression en 2^ème ligne de traitement, étant de 31 mois pour l'utilisation de l'inhibiteur de CDK4/6 en première ligne versus 26,8 mois pour son utilisation en 2^ème ligne (HR 0,87 (0,74-1,03), p = 0,10). L'analyse des sous-groupes ne permet pas d'identifier de facteur en faveur de l'utilisation précoce ou non, notamment l’âge ou des métastases osseuses. Les données de survie globale ne retrouvent pas de différences entre les deux bras de traitement : 45,9 mois pour l'association en première ligne de traitement versus 53,7 mois pour l'association en 2^ème ligne de traitement (HR 0,98 (0,80-1,20), p = 0,83). Pour autant la durée d'exposition au traitement est supérieure lors de l'utilisation de l'association en première ligne de traitement, avec une durée médiane sous inhibiteur de CDK4/6 en 1^ère ligne à 24,6 mois versus 8,1 mois en 2^ème ligne. L'étude démontre une augmentation de l'incidence des toxicités de grade 3-4 de 42 % à l'utilisation en première ligne ainsi que l'augmentation des couts par patient de 200 000 $.

La principale critique de cette étude était l'utilisation pour 91 % des patientes du palbociclib, ainsi que la monothérapie par fulvestrant en 2ème ligne de traitement. Pour autant il semble intéressant d'être rassuré, pour certaines de nos patientes, qu'il va falloir être en moyen de sélectionner, à l'absence de perte de chance à débuter par une hormonothérapie simple.