Cancer du sein localisé RH+ HER2- à haut risque : une place pour l'immunothérapie ?

L’immunothérapie (nivolumab/pembrolizumab) associée à la chimiothérapie, améliore le taux de pCR dans les cancers du sein, RH+ HER2- à haut risques.

Les cancers du sein RH⁺ HER2^-, représentent le sous-type le plus fréquent, avec une maladie néanmoins hétérogène en termes de pronostic et de réponse aux traitements. Après chimiothérapie néoadjuvante, le taux de pCR varie de 0 à 18 %. Il existe une corrélation entre le taux de pCR et le pronostic pour les tumeurs de G3, RH⁺ HER2^-.

L’immunothérapie a montré un bénéfice en association à la chimiothérapie dans les cancers du sein localisés de grade TN, qu’en est-il pour les tumeurs RH⁺ HER2^- à haut risques ?

Pembrolizumab et nivolumab à l’essai

Deux études de phase III, randomisées, évaluant le bénéfice, sur le taux de pCR, de l’immunothérapie dans les cancers du sein à haut risques, ont été présentées en session plénière à l’ESMO 2023 : l’étude Checkmate-7FL avec le nivolumab, présentée par le Pr Loi et l’étude Keynote-756 avec le pembrolizumab, présentée par le Pr Cardoso.

Le design était identique pour ces 2 études avec un traitement par chimiothérapie séquentielle (12 cures de paclitaxel hebdomadaire suivie de 4 cycles d’AC ou EC toutes les 3 semaines ou en dose dense) suivi d’une chirurgie plus radiothérapie si indiquée puis d’une hormonothérapie, associé à une immunothérapie (nivolumab 360 mg/ 3 semaines en néoadjuvant puis 420 mg/ 4 semaines 7 cures en adjuvant dans l’étude Checkmate-7FL ou pembrolizumab 200 mg/ 3 semaines dans l’étude Keynote-756) ou à un placebo.

Le haut risque était défini par des tumeurs RH⁺ HER2^-, grade 3, T1c ou T2 avec atteinte ganglionnaire (cN1/2) ou T3-T4 quelque soit le statut ganglionnaire. Dans l’étude Checkmate-7FL, les tumeurs de grade 2 avec une expression de RE entre 1 et 10 % pouvaient être inclus.

Au total, 263 patientes ont été inclues dans le bras nivolumab et 258 dans le bras placebo dans l’étude Checkmate-7FL, 635 dans le bras pembrolizumab et 643 dans le bras placebo pour l’étude Keynote-756. Les caractéristiques des patientes étaient globalement similaires dans les 2 études avec un âge médian de 49 et 50 ans respectivement et une majorité de tumeurs avec envahissement axillaire.

L’immunothérapie améliore le taux de pCR

Il existe une augmentation du taux de pCR dans ces 2 études en faveur de l’immunothérapie avec pour le nivolumab une différence absolue de 10,5 % (24,5 % versus 18,8 %, OR 2,05 (IC95 %, 1,29 – 3,27)) et de 8,5 % pour le pembrolizumab (24,3 % versus 15,6 % (IC95 %, 4,2-12,8)).

L’ensemble des sous-groupes (âge/taille/atteinte ganglionnaire/AC dose-dense) semblent bénéficier de l’immunothérapie. Dans l’étude Keynote-756, l’analyse en sous-groupe en fonction du degré de positivité de RE, pour un bénéfice d’autant plus important que RE est faible. 

Un bénéfice fonction du statut PD-L1 positif ?

Les patientes PD-L1 ≥ 1 %, soit 34 %, semble tirer un bénéfice majeur du nivolumab, avec une différence absolue de 24,1 % (44,3 % versus 20,2 % OR 3,11 (IC95 % 1,58 – 6,11)) versus 3,6 % pour les patientes PD-L1 < 1 %. Dans l’étude Keynote-756, la positivité de PD-L1 était défini par un score CPS ≥ 1, soit 75 % des patientes, le bénéfice semble alors moins dépendre du score CPS (9,8 % versus 4,5 % respectivement).

Un bénéfice au prix d’une majoration de la toxicité

On retrouve les effets connus de l’immunothérapie avec en cas d’association une augmentation du taux de SAE (23 % versus 13 % pour le nivolumab et 18,5 % versus 10,3 % pour le pembrolizumab), d’arrêt de traitement (10 % versus 3 % pour le nivolumab, 19,1 % versus 10,1 % pour le pembrolizumab) et de décès toxiques (1 décès par hépatite et 1 décès par pneumopathie avec le nivolumab, 1 décès par infarctus dans le bras pembrolizumab)

Un nouveau paradigme dans les cancers RH⁺ HER2^- à haut risques ?

Ces 2 essais, confirment l’amélioration du taux de pCR grâce à l’immunothérapie dans cette maladie à haut risque. Les données de survie restent néanmoins indispensables pour établir le réel bénéfice clinique de cette combinaison plus toxique, ainsi qu’une meilleure caractérisation de la population qui en aura le plus grand bénéfice (signature moléculaire immunologique ?).

D’autre part, l’arrivée de l’abémaciclib en adjuvant dans cette population pose également la question d’une possible association et du bénéfice d’une telle association.