Immunothérapie : un nouveau mécanisme pour restaurer son efficacité

La perte de l'enzyme dégradant la methylthioadenosine (méthylthioadénosine phosphorylase ou MTAP) serait la cause principale de résistance à l'immunothérapie des tumeurs endothéliales et des mélanomes. La restauration de cette dégradation serait en mesure de ralentir la croissance des tumeurs et de renforcer l’efficacité de l’immunothérapie. 

Les cancers qui ont la délétion 9p21 sont associés à de moins bons résultats des traitements et à une résistance aux immunothérapies. La délétion 9p21, la plus fréquente de tous les cancers, provoque la perte de certains gènes clés dans les cellules cancéreuses, en particulier une paire de gènes produisant des régulateurs du cycle cellulaire.

Un gène produisant une enzyme qui décompose la methylthioadenosine (MTA), la méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP), est également supprimé, ce qui entrave le fonctionnement normal des cellules immunitaires ainsi que l’efficacité des immunothérapies. La perte de 9p21 est corrélée à une réduction des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) et à une résistance au traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) ou immunothérapie. 

L’utilisation d’une enzyme pour lutter contre le cancer 

Dans une étude publiée dans la revue Cancer Cell, des chercheurs ont expliqué le mécanisme de cette résistance des cancers à l'immunothérapie et mis au point le moyen de restaurer l’efficience des cellules immunitaires. Alors que l'on pensait que la perte de CDKN2A/B en était la cause, l'équipe de recherche montre dans cette étude que c'est la perte de la MTAP qui conduit à des résultats médiocres sous immunothérapie et à une densité réduite de TILs.

La perte de MTAP entraîne une accumulation de méthylthioadénosine (MTA) à la fois intracellulaire et extracellulaire et altère profondément la fonction des cellules T via l'inhibition de la protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5) et par l'agonisme du récepteur de l'adénosine. L'administration d'enzymes déplétant la MTA inverse cet effet immunosuppresseur, augmentant les TILs et entravant considérablement la croissance de la tumeur et, ce qui est important, elle a une bonne synergie avec le traitement par immunothérapie. 

PEG-MTAP : des premiers résultats prometteurs 

Les scientifiques de l’université de Texas à Austin (États-Unis) ont utilisé la méthylthioadénosine phosphorylase (MTAP), produite naturellement par l’organisme pour décomposer la MTA, et y ont ajouté des polymères flexibles.

"Il s'agit déjà d'une très bonne enzyme, mais nous devions l'optimiser pour qu'elle dure plus longtemps dans l’organisme (…) Si nous injections uniquement l'enzyme naturelle, elle serait éliminée en quelques heures. Chez la souris, notre version modifiée reste en circulation pendant des jours. Chez l'homme, elle durera encore plus longtemps", a expliqué Everett Stone, auteur principal de l’étude et professeur associé de recherche au département des biosciences moléculaires et d'oncologie à la Dell Medical School. 

Les responsables de ces travaux ont constaté que leur composé a ralenti la croissance des tumeurs, a prolongé la durée de vie et a renforcé l'efficacité de l’immunothérapie chez des souris touchées par des cancers de la vessie et du côlon, des leucémies ainsi que des mélanomes. Prochainement, l’équipe américaine souhaite débuter des tests de sécurité sur leur médicament, appelé PEG-MTAP. Une levée de fonds est aussi prévue, afin de le soumettre à des essais cliniques chez l'Homme.