Cancer du sein RH+ hormonorésistant : un SERD améliore la survie

Chez des patientes avec cancer du sein RH+/HER2- ayant progressé ou résistantes à un inhibiteur de l’aromatase, l’imlunestrant, un dégradeur sélectif du récepteur aux estrogènes (SERD), améliore significativement la survie sans progression (SSP) en présence de mutations ESR1. Combiné à l’abémaciclib, il prolonge également la SSP, quel que soit le statut muté ou non d’ESR1.

Le cancer du sein RH-positif, HER2-négatif, est souvent traité par hormonothérapie, mais une résistance finit fréquemment par survenir, notamment via des mutations ESR1. Les améliorations successives des traitements hormonaux ciblent le récepteur des œstrogènes par divers mécanismes, dont les modulateurs, les dégradeurs sélectifs du récepteur aux estrogènes (SERD) et les inhibiteurs de l’aromatase. Fulvestrant, le seul SERD largement approuvé, a des limitations, notamment une administration intramusculaire contraignante et une efficacité réduite en cas de mutations ESR1. Pour pallier ces inconvénients, des SERD oraux, plus faciles à administrer et actifs sur les tumeurs ESR1-mutées, y compris cérébrales, ont été développés. Parmi eux, l’imlunestrant, un SERD oral de nouvelle génération, a montré une tolérance correcte et une activité antitumorale prometteuse, seul ou associé à l’abémaciclib.

L’étude EMBER-3 a évalué l’imlunestrant, seul ou associé à l’inhibiteur de CDK4/6 abémaciclib, chez des patientes ayant un cancer du sein avancé RH+/HER2- résistant aux inhibiteurs de l’aromatase, ou en rechutec (± CDK4/6). Chez les patientes ayant une mutation ESR1, l’imlunestrant seul allonge la SSP de 2,6 mois en moyenne par rapport au traitement standard (5,5 vs 3,8 mois de SSP médiane), un résultat statistiquement significatif (p<0,001). En population globale, l’avantage n’était pas significatif en monothérapie, mais l’association imlunestrant-abémaciclib améliore nettement la SSP par rapport à l’imlunestrant seul (9,4 vs 5,5 mois, p<0,001). L’étude a été présentée au San Antonio Breast Cancer Society et publiée conjointement dans le New England Journal of Medicine.

Efficacité de l’association imlunestrant–abémaciclib indépendamment du statut ESR1 ou du traitement antérieur par inhibiteur du CDK4/6

Au-delà de ce résultat central, l’analyse des sous-groupes montre que le bénéfice du doublet imlunestrant–abémaciclib est indépendant du statut ESR1 ou du traitement antérieur par CDK4/6 inhibiteur. Ainsi, même chez des patientes ayant déjà reçu un inhibiteur du CDK4/6, la SSP médiane reste avantageuse avec le doublet (9,1 mois).

Par ailleurs, le profil de tolérance de l’imlunestrant en monothérapie est comparable à celui de l’hormonothérapie standard, avec principalement des effets indésirables de grade faible (fatigue, diarrhées, nausées). En association avec l’abémaciclib, les effets indésirables de grade ≥3 sont plus fréquents (48,6 %), mais restent cohérents avec la toxicité déjà connue du fulvestrant–abémaciclib.

Les arrêts de traitement liés à la toxicité sont toutefois moins fréquents qu’avec certains doublets comme fulvestrant–alpelisib ou exemestane–évérolimus.

Un essai de phase 3, randomisé, en ouvert

Les données proviennent d’un essai de phase 3, randomisé, en ouvert, ayant inclus 874 patientes atteintes d’un cancer du sein ER+/HER2– avancé, progressant après un inhibiteur de l’aromatase ± CDK4/6. La représentativité est soutenue par l’inclusion de patientes déjà traitées en première ligne avancée, reflétant ainsi une population proche de la pratique courante. Les implications cliniques sont notables : l’imlunestrant offre une nouvelle option orale, potentiellement plus pratique et moins douloureuse que le fulvestrant injectable, tout en montrant un avantage net chez les patientes porteuses de mutations ESR1.

Selon les auteurs, l’association de l’imlunestrant avec l’abémaciclib pourrait devenir une stratégie clé pour élargir le bénéfice à l’ensemble des patientes, indépendamment du statut ESR1. Les perspectives de recherche devront d’intéresser à l’évaluation de l’imlunestrant en adjuvant et dans d’autres associations ciblées afin de repousser la résistance hormonale, ainsi que l’exploration à long terme du profil de tolérance et de la qualité de vie des patientes traitées.