CBNPC résécables : intérêt du pembrolizumab en péri-opératoire

Le pembrolizumab est bénéfique en péri-opératoire en termes de survie sans évènement mais également de survie globale des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules résécables. Ce bénéfice est particulièrement marqué chez les patients fort expresseurs de PDL1. Le profil de sécurité est tout à fait acceptable. D’après un entretien avec Victoria FERRARI.

L’étude KEYNOTE 671 dont les derniers résultats sont parus en octobre 2024, dans le Lancet, a cherché à démontrer l’efficacité du pembrolizumab en péri-opératoire dans les cancers bronchiques non à petites cellules résécables. Il s’agit d’un essai mondial de phase 3, multicentrique (189 hôpitaux). Au total, 797 patients ont été inclus, entre mai 2018 et décembre 2021. Tous les patients inclus étaient atteints d’un CBNPC résécable de stade II, IIIA ou IIIB. Ils ont été randomisés, en double aveugle. Un groupe de 397 patients a reçu 4 cycles de pembrolizumab en néoadjuvant associés à un doublet de chimiothérapie à base de cisplatine, suivis d’une chirurgie puis d’une série de 13 cycles de pembrolizumab. Le second groupe, comprenant 400 patients, a bénéficié du même schéma mais les perfusions de pembrolizumab étaient remplacées par un placebo. Le suivi médian a été de 36,6 mois. Les deux critères d’évaluation principaux étaient la survie globale et la survie sans événement.

Des résultats qui vont changer le paradigme

Le docteur Victoria FERRARI, oncologue au Centre Antoine Lacassagne, à Nice, félicite ce travail qui est la première étude à montrer un bénéfice en OS dans la prise en charge du CBNPC résécable avec l’immunothérapie en péri-opératoire. Les premiers travaux sur l’utilisation de l’immunothérapie en adjuvant avaient montré des résultats contradictoires quant à l’utilisation du Pembrolizumab, de l’Atézolizumab ou du Durvalumab. La question de poursuivre l’immunothérapie après un traitement néoadjuvant se posait donc et cette étude tend à faire le lit de réponses, qui pourraient changer la pratique. Victoria FERRARI explique que la principale question est surtout de savoir chez quels patients l’immunothérapie adjuvante trouvera son intérêt et à l’inverse, chez lesquels l’immunothérapie néoadjuvante et la chirurgie seront considérés comme « suffisantes ». Le bénéfice à l’immunothérapie adjuvante semble clairement être démontré chez les patients en réponse histologie complète (pCR) ou majeure (MPR) sur la pièce opératoire, mais alors ces patients ont-ils réellement besoin de poursuivre le traitement en adjuvant où pourraient-ils être considérés comme « guéris » ?

Que penser de ceux qui, au contraire, n’atteignent pas ces réponses histologiques et dont le statut PD-L1 est inférieur à 1%, quant au bénéfice de l’immunothérapie en adjuvant ? Ces questions restent à détailler pour la pratique. L’analyse de l’ADN tumoral circulant serait une piste intéressante pour nous aider à sélectionner plus précisément ces patients.

De bonnes analyses en sous-groupes, notamment pour les expresseurs de PDL1

Victoria FERRARI précise qu’il également faut bien sélectionner les patients qui auront un intérêt à bénéficier d’une induction par pembrolizumab en plus de la chimiothérapie, en fonction du stade de la maladie. L’intérêt dans les maladies résécables d’emblée, nécessitant une chirurgie « plus lourde » serait la recherche d’une amélioration du geste chirurgical avec l’immunothérapie néoadjuvante, à la fois pour optimiser la réponse histologique mais également pour minimiser les complications de la chirurgie. Victoria FERRARI soulève de ce fait la question de l’induction dans les maladies « non résécables » d’emblée ou potentiellement « borderline » et notamment des maladies N2 : doivent-ils être induits par une chimio-immunothérapie ? De la même façon l’induction reste discutable pour les stades II qui en tirent malgré tout un bénéfice moindre, et pour lesquels les équipes de chirurgie ont souvent la tentation d’opérer d’emblée. Sans aucun doute, ce sont les stades III (non N2) et fort expresseurs de PDL1 qui bénéficient le plus de cette nouvelle stratégie péri-opératoire. Concernant la sécurité, Victoria FERRARI ajoute que l’utilisation de l’immunothérapie ne montre aucun signal de toxicité et qu’il n’existe pas de différence significative entres les cohortes.

En conclusion, ces résultats démontrent bien l’intérêt du pembrolizumab en néo adjuvant, associé à la chimiothérapie, par rapport à la chimiothérapie néoadjuvante seule. Son utilisation en adjuvant semble bénéfique au vu de l’amélioration de la survie globale mais reste à mieux sélectionner les patients qui en tireront vraiment un avantage, les analyses en sous-groupes n’étant pas très parlantes pour le moment. Le profil de sécurité est acceptable et l’utilisation du pembrolizumab en péri-opératoire chez les patients atteints de CBNPC résécable est tout à fait pertinente.