La moitié des patients de cet essai exploratoire ont eu une réponse objective sous belzutifan, un inhibiteur direct de l'HIF-2α, sur leur carcinome rénal à cellules claires associé la maladie de von Hippel-Lindau et presque tous les patients ont vu une diminution de la taille de leurs lésions. Une nouvelle opportunité pour d’autres cancers.

Les patients atteints de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est une prédisposition héréditaire au développement de tumeurs, bénignes et malignes, richement vascularisées, dans plusieurs organes qui est due à des mutations germinales du gène suppresseur de tumeur VHL. Ils sont à risque de développer plusieurs types de cancers au cours de leur vie : hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, tumeurs du sac endolymphatique, carcinomes à cellules claires et kystes rénaux, phéochromocytomes, kystes et tumeurs endocrines du pancréas. En raison de ces tumeurs, les malades doivent subir des interventions chirurgicales répétées pour les gérer.

Les résultats d'un essai de phase II mené par des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont montré que le traitement par belzutifan, une petite molécule inhibitrice directe du facteur inductible de l'hypoxie (HIF-2α), a une forte activité clinique chez les patients atteints de carcinome rénal à cellules claires et de carcinomes non-rénaux associés à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL). L'étude est publiée dans le New England Journal of Medicine.

Fort taux de réponse

Le taux de réponse objective chez les patients atteints de carcinome rénal à cellules claires est de 49% après un suivi médian de 21,8 mois. En outre, 92% des patients ont vu la taille de leurs lésions cibles diminuer. A 24 mois, le pourcentage de patients ayant une survie sans progression est de 96%.

Des réponses ont également été observées chez 77% des patients atteints de lésions pancréatiques associées à la maladie de von Hippel-Lindau et chez 30% des patients atteints d'hémangioblastomes du système nerveux central associés à la maladie de von Hippel-Lindau. Parmi les 12 patients présentant des hémangioblastomes rétiniens au départ, 100% ont été classés comme ayant une amélioration.

La plupart des effets indésirables liés au traitement sont de grade 1 ou 2 de sévérité. Les effets indésirables les plus fréquents sont une anémie (90%) et une fatigue (66%). Aucun décès n’a été observé à la suite d'un événement indésirable lié au traitement.

Pas de groupe contrôle

L'essai clinique, sans groupe contrôle, a recruté 61 patients dans 11 centres aux États-Unis, au Danemark, en France et au Royaume-Uni. L'étude a inclus des patients adultes ayant reçu un diagnostic de mutation germinale de la maladie de von Hippel-Lindau, n'ayant jamais reçu de traitement anticancéreux systémique, ayant des tumeurs mesurables non métastatiques de type carcinome rénal à cellules claires et ayant un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

Les patients ont reçu le belzutifan par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou la décision d'abandon. La taille de la tumeur a été évaluée lors de la sélection et toutes les 12 semaines par la suite. Aucun patient n'a eu de maladie progressive sous traitement et 54 patients (89%) sont encore sous traitement.

Une mutation héréditaire

La maladie de von Hippel-Lindau est causée par une mutation héréditaire rare du gène VHL et est associée à la formation de tumeurs dans plusieurs organes, dont des tumeurs cancéreuses du rein ou du pancréas. Le carcinome rénal à cellules claires affecte environ 40% des personnes atteintes de la maladie de von Hippel-Lindau et constitue l'une des causes les plus fréquentes de décès lié à la maladie chez ces patients.

La mutation VHL fait perdre aux cellules leur capacité à réagir correctement aux niveaux d'oxygène, ce qui entraîne une accumulation de protéines HIF. Ce processus signale à tort que les cellules sont privées d'oxygène, ce qui entraîne la formation de vaisseaux sanguins et favorise la croissance tumorale. L'inactivation de la VHL tumor-suppressor protein est également observée dans plus de 90% des tumeurs sporadiques du carcinome rénal. Le belzutifan, connu à l'origine sous le nom de MK-6482, cible directement l'HIF-2a, entravant la croissance des cellules cancéreuses, leur propagation et le développement anormal des vaisseaux sanguins.

Au-delà de la maladie orpheline

Bien que des taux de réponse similaires aient été rapportés chez des patients atteints de carcinome rénal associé à la maladie de von Hippel-Lindau avec l'utilisation d'agents antiangiogéniques tels que le pazopanib, les données de cet essai se distinguent par les différences majeures : moins d'événements indésirables graves et une meilleure adhésion au traitement. C’est donc une molécule à même de changer le cours de cette maladie orpheline.

Mais, au-delà de la maladie de von Hippel-Lindau, le blocage de HIF-2α au point le plus proximal de la voie qui contrôle de multiples gènes impliqués dans la progression du cancer pourrait représenter une autre étape majeure en oncologie au-delà du traitement des tumeurs associées à VHL, selon un éditorial associé.

Le belzutifan est donc en cours d’étude, non seulement pour le traitement du carcinome rénal sporadique à cellules claires, mais aussi d'autres tumeurs solides, en monothérapie ou en association avec des inhibiteurs de tyrosine kinase et des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.