Mélanome avancé : meilleure survie avec 2 inhibiteurs du checkpoint différents

Dans le mélanome au stade avancé, une association des 2 inhibiteurs du checkpoint différents (anti-LAG-3 et anti-PD-1) double la survie sans progression par rapport à la monothérapie anti-PD-1, avec une tolérance équivalente

Chez les patients atteints d'un mélanome avancé non traité, l'association du relatlimab et du nivolumab, 2 inhibiteurs du checkpoint immunitaire différents, double la médiane de survie sans progression par rapport au nivolumab seul, avec un profil de sécurité gérable. Ce sont les résultats de l'essai clinique de phase II/III RELATIVITY-047 rapportés dans le New England Journal of Medicine.

L'étude atteint son critère principal de survie sans progression évalué par un comité central indépendant et en aveugle, la progression étant définie comme la croissance de la tumeur ou le décès, quelle qu'en soit la cause. Le bénéfice est maintenu dans les sous-groupes prédéfinis, y compris selon le statut BRAF, le stade tumoral, les niveaux de lactate déshydrogénase (LDH) et l'expression de LAG-3 et PD-1.

Doublement de la survie sans progression

La survie sans progression médiane est de 10,1 mois dans le groupe association et de 4,6 mois dans le groupe de monothérapie. Après 12 mois de suivi, les taux de survie sans progression sont de 47,7% dans le groupe traité par l’association d’inhibiteurs du checkpoint contre 36% dans le groupe nivolumab en monothérapie, avec un risque de progression de la maladie ou de décès inférieur de 25% dans le groupe traité par l’association.

Le bénéfice de l'association est observé dans tous les sous-groupes pré-spécifiés. La Food and Drug Administration a accordé une revue prioritaire à l'association en septembre 2021 sur la base des résultats de cette étude.

Un inhibiteur du checkpoint différent

Le relatlimab est un nouvel anticorps qui bloque le gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG-3), un checkpoint immunitaire présent à la surface des cellules T. Le LAG-3 est souvent régulé à la hausse dans le mélanome, tout comme l’est programmed death-1 (PD-1), le checkpoint immunitaire inhibé par le nivolumab.

Ces données représentent les premiers résultats d'un essai clinique de phase II/III portant sur un inhibiteur de checkpoint de troisième génération et le premier essai clinique conçu pour comparer une association d'inhibiteurs de checkpoint différents à une monothérapie par nivolumab dans le mélanome. 

Évolution probable du traitement

Actuellement, la monothérapie et l'association d'inhibiteurs de PD-1 et de CTLA-4 sont des options thérapeutiques de première ligne validées dans le mélanome métastatique. Les associations bénéficient à plus de patients que la monothérapie, mais elles ont un impact non-négligeable sur la qualité de vie, avec des taux de toxicité de plus de 50%.

Dans cette étude, des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement surviennent chez 18,9% des patients dans le groupe association et chez 9,7% des patients dans le groupe monothérapie. Les événements de grade 3 ou 4 les plus fréquents comprennent une augmentation des taux d'enzymes pancréatiques et hépatiques, et une fatigue.

Les investigateurs ont déterminé que trois décès dans le groupe association et deux décès dans le groupe monothérapie sont liés au traitement.

Les effets indésirables à médiation immunitaire comprennent une hypothyroïdie/thyroïdite, une éruption cutanée et une colite. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié et les patients ont évalué leur qualité de vie liée de manière similaire dans les deux groupes de traitement.

Essai randomisé en double aveugle

L'essai RELATIVITY-047 a recruté 714 patients souffrant de mélanome de stade III ou IV, non traité et non résécable, sur 111 sites internationaux entre mai 2018 et décembre 2020. Les patients ont été randomisés pour recevoir l’association relatlimab-nivolumab ou le nivolumab seul, une fois toutes les quatre semaines.

Soixante patients (8,4%) avaient reçu une thérapie ciblée ou une immunothérapie antérieure en tant que traitement adjuvant au moins six mois avant la récidive, ou ont reçu de l'interféron six semaines avant la randomisation. L'âge médian des participants était de 63 ans à l’inclusion ; 41,7% étaient des femmes et 96% étaient blancs.

Au moment de la clôture de l'étude (9 mars 2021), le suivi médian était de 13,2 mois, 470 patients (65,8%) ayant abandonné le traitement. La principale raison de l'arrêt du traitement était la progression de la maladie (36,3% dans le groupe de l'association et 46% dans le groupe de la monothérapie).