Lymphome B diffus à grandes cellules en rechute : gain avec le brentuximab vedotin

Alors que les CAR T-cells ont transformé le devenir des patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) en rechute, un besoin médical persiste chez les patients inéligibles ou rechutant après ces traitements innovants. Le brentuximab vedotin (BV), un anticorps-conjugué anti-CD30, et le lénalidomide (Len), un agent immunomodulateur, ont démontré des résultats encourageants, en particulier chez les patients plus âgés. Les auteurs de l’étude ECHELON-3 ont donc évalué l’adjonction de BV à une association par Len et rituximab chez des patients atteints de DLBCL en rechute ou réfractaire.

Le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) est la forme la plus prévalente de lymphome non hodgkinien (LNH), représentant 30% des cas. Bien que l’immunochimiothérapie de première ligne guérisse la majorité des patients, près de 40% présentent une maladie réfractaire ou en rechute ¹. Les thérapies par CAR T-cells ont transformé la prise en charge en deuxième ligne, mais leurs contraintes logistiques, coût et toxicité limitent leur utilisation, tandis que des anticorps bispécifiques récemment approuvés en troisième ligne montrent des résultats prometteurs. Cependant, un besoin médical persiste chez les patients inéligibles ou rechutant après ces traitements innovants.

Le brentuximab vedotin (BV), un anticorps-conjugué anti-CD30, a démontré une efficacité notable seul ou en combinaison avec le rituximab (R) ². De même, le lénalidomide (Len), un agent immunomodulateur, a montré des résultats encourageants, en particulier chez les patients plus âgés ³. L’essai ECHELON-3 a évalué l’association BV+Len+R chez des patients ateints de DLBCL et ayant reçu ≥2 lignes de traitement ⁴.

Une étude internationale de phase 3

Entre Avril 2021 et Novembre 2023, 230 patients ont été inclus et randomisés dans cette étude : 112 patients dans le groupe BV+Len+R, et 118 patients dans le groupe placebo+Len+R. L’âge médian était équilibré entre les groupes (74 contre 70 ans), ainsi que le statut CD30+ (32% chacun), le taux de phénotype centrogerminatif (46% chacun), le nombre médian de lignes de traitement antérieures (trois chacun) ainsi que le traitement antérieur par CAR T-cells (29% contre 30%).

La majorité des patients étaient réfractaires au traitement initial et le plus récent (57% avec BV+Len+R contre 54% avec placebo+Len+R, et 88% avec BV+Len+R contre 81% avec placebo+Len+R, respectivement). Parmi les patients ayant reçu des CAR T-cells, la majorité étaient réfractaires (28/32, 88% avec BV+Len+R contre 28/35, 80% avec placebo+Len+R).

Un bénéfice à l’adjonction de brentuximab vedotin

Avec une durée médiane de suivi de 15,5 mois (95%CI, 12,2-18,1) dans le groupe BV+Len+R et de 18,9 mois (95%CI, 12,2-23,2) dans le groupe placebo+Len+R, la médiane de SG est respectivement de 13,8 mois (95%CI, 10,3-18,8) et de 8,5 mois (95%CI, 5,4-11,7). Ainsi, le risque de décès est réduit de 37% dans le groupe BV+Len+R en comparaison au groupe placebo+Len+R (HR 0,63 ; 95%CI, 0,45-0,89 ; P=0,009).

Le risque de progression de la maladie ou de décès est réduit de 47% par l’association BV+Len+R (HR 0,53 ; 95%CI, 0,38-0,73] ; P<0,001), permettant d’obtenir une médiane de survie sans-progression respectivement de 4,2 mois (95%CI, 2,9-7,1) dans le groupe BV+Len+R et de 2,6 mois (95%CI, 1,4-3,1) dans le groupe placebo+Len+R. Les taux de réponse globale (TRG) et complète (RC) sont significativement supérieurs dans le groupe BV+Len+R en comparaison au groupe placebo+Len+R : soit 64% (95%CI, 55-73) contre 42% (95%CI, 33-51, P<0,001) et 40% contre 19%.

Une tolérance dominée par les cytopénies et la neuropathie périphérique

Les principaux effets indésirables de tout grade (≥25%) sont la neutropénie (46% contre 32%), la thrombopénie (32% contre 22%), la diarrhée (31% contre 23%) et l’anémie (29% contre 27%) tandis que les principaux effets indésirables de grade ≥3 sont la neutropénie (43% contre 28%), la thrombopénie (25% contre 19%) et l’anémie (22% contre 21%).

La neutropénie fébrile est survenue chez 9% des patients dans les deux bras de traitement et les patients recevant du BV présentaient plus fréquemment une neuropathie périphérique (31% contre 24%). Les effets indésirables ont engendré des modifications de dose et une interruption du traitement chez respectivement 76% et 15% des patients du groupe BV+Len+R, contre 48% et 9% des patients du groupe placebo+Len+R.

Conclusion

Cette étude est la première a démontrer un bénéfice en survie par adjonction de BV à l’association Len+R chez les patients atteints de DLBCL réfractaire ou en rechute en 3^ème ligne de traitement et plus. Ce bénéfice en termes de réponse et de survie, associé à un profil de tolérance acceptable, laisse suggérer une utilisation de cette combinaison en situation de rechute, y compris chez des patients lourdement prétraités.

Références

1. Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;384:842-58.
2. Jacobsen ED, Sharman JP, Oki Y, et al. Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2 study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression. Blood 2015;125:1394-402.
3. Czuczman MS, Trneny M, Davies A, et al. A Phase 2/3 Multicenter, Randomized, Open-Label Study to Compare the Efficacy and Safety of Lenalidomide Versus Investigator's Choice in Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Clin Cancer Res 2017;23:4127-37.
4. Bartlett NL, Hahn U, Kim WS, et al. Brentuximab Vedotin Combination for Relapsed Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2025:JCO2402242.