Le pronostic du cancer du pancréas est-il entrain d'évoluer ? De nombreux essais ont été conduits avec des thérapies ciblées, avec des résultats négatifs, mais à l'ASCO 2022 de nouvelles stratégies ont été présentées, certaines avec des résultats encourageants. 

Après des années d’échecs des thérapies ciblées puis de l’immunothérapie dans les adénocarcinomes pancréatiques, à l’exception de l’olaparib, les nouvelles stratégies s’orientent vers des combinaisons thérapeutiques, et ciblent le microenvironnement, le stroma ou le métabolisme.

Plusieurs études ont ainsi été présentées à l’ASCO 2022, avec des résultats encourageants pour certains, mais décevants pour d’autres.

Anti-PARP + immunothérapie : vers un traitement de maintenance pour tous les patients platine-sensibles ?(40).

L’olaparib est validé en maintenance pour les patients atteints de cancer du pancréas avec mutation germinale BRCA1 ou 2, mais le bénéfice des inhibiteurs de PARP pourrait ne pas être restreint à ces patients. En effet, dans les cancers de l’ovaire, les anti-PARP bénéficient à toutes les patientes ayant une tumeur sensible aux sels de platines. De plus, il existe un rationnel pour une utilisation combinée des inhibiteurs de PARP et des immunothérapies par inhibiteurs des checkpoint immunitaires.

L’essai rapporté à l’ASCO 2022 testait ainsi le niraparib avec soit un anti-PD-1, le nivolumab (Nira-Nivo), soit un anti-CTLA-4, l’ipilimumab (Nira-Ipi), en traitement de maintenance chez des patients atteints de cancer du pancréas métastatique n’ayant pas progressé après au moins 4 mois de chimiothérapie par sel de platine. L’hypothèse était de parvenir à un taux de survie sans progression (SSP) à 6 mois > 44%.

84 patients évaluables étaient randomisés dans le bras Nira-Nivo (44) ou Nira-Ipi

Si le bras Nira-Nivo n’a pas atteint son objectif, avec un taux de SSP à 6 mois de 20%, le bras Nira-Ipi permettait un taux de SSP à 6 mois de 60%, avec une SSP médiane de 8,1 mois, et une survie globale médiane de 17,3 mois. Dans ce bras, 7 patients avaient des mutations BRCA ou PALB2. Après exclusion de ces patients, la SSP médiane était de 7,6 mois. La tolérance était marquée par des effets secondaires essentiellement hématologiques (thrombopénie, anémie) ou des cytolyses.

La combinaison Niraparib / Ipilimumab a donc montré des résultats encourageants en phase II, avec une SSP du même ordre que celle retrouvée avec l’olaparib chez les patients BRCA mutés. Si ces résultats étaient confirmés, ils pourraient permettre d’étendre le concept de maintenance sans cytotoxiques à tous les patients sensibles aux platines. 

Cibler le stroma tumoral pour contrer les resistances à la chimiothérapie

Le nadunolimab est un anticorps ciblant IL1RAP , molécule exprimé dans le stroma des cancer du pancréas. L’étude de phase 1/2a CANFOUR, présentée à l’ASCO 2022, a évalué le nadunolimab en association à la chimiothérapie par gemcitabine plus nab-paclitaxel chez 76 patients ayant un cancer du pancréas, en 1^èreligne de traitement. L’objectif principal était la tolérance du traitement.

Des événements indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 ont été signalés chez 72 % des patients, en particulier des neutropénies. La SSP médiane était de 7,3 mois et la survie globale médiane de 13,2 mois.

Le ciblage de la voie de l’IL-1 en association avec la chimiothérapie par gemcitabine plus nab-paclitaxel montre donc un profil de tolérance gérable et des résultats d’activité encourageants. Des résultats devront donc être confirmés, et des essais en association avec le Folfirinox sont également en cours.

Attaquer le métabolisme cellulaire pour sensibiliser aux cytotoxiques

Le CPI-163, ou devimistat, est un analogue de l’acide lipoïque capable d’inhiber l’activité métabolique mitochondriale des cellules tumorales. Dans une étude de phase I, l’association CPI-163 avec Folfirinox en 1^ère ligne avait montré un taux de réponse de 61% et une survie globale médiane de 19 mois. Ces résultats préliminaires encourageants ont donné lieu à une phase III AVENGER500 dont les résultats ont été présentés à l’ASCO 2022.

Cette étude a randomisé 528 patients ayant reçu du Folfirinox + CPI-163 ou Folfirinox seul.

Aucune amélioration de la survie globale, le critère principal, n’a été observée avec le CPI-163 par rapport au Folfirinox seul avec une médiane de SG de 11,1 mois et 11,7 mois respectivement (HR : 0.95; 95% CI, 0.77 à 1.18; p = 0.655). Le taux de RO et la SSP n’était pas non plus amélioré. Enfin, aucun signal de toxicité n’a été observé avec le CPI-163.

L’étude AVENGER500 est une des premières phases III ciblant le métabolisme dans les cancers du pancréas. Malheureusement, cette étude négative vient s’ajouter à la longue liste des essais de thérapies ciblées. D’autres voies d’attaques métaboliques restent cependant à l’étude.