Polyarthrite rhumatoïde et douleur : les JAKis seraient supérieurs aux biologiques

Les inhibiteurs de JAK (JAKis) auraient une efficacité légèrement supérieure aux biothérapies (bDMARD) sur la douleur résiduelle, particulièrement après échec d’au moins deux traitements antérieurs.

Malgré l’optimisation par les biologiques du contrôle de l’inflammation synoviale dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), la douleur élevée est observée dans 10 à 15% des cas, même en cas d’activité inflammatoire réduite. Ceci conduit les médecins et les patients à envisager de changer de traitement, sans bénéfice évident le plus souvent, celle-ci étant probablement de nature « non-inflammatoire ». Des données récentes suggèrent que les inhibiteurs des Janus kinases (JAKis), outre leur effet anti-inflammatoire, possèderaient des propriétés analgésiques dans ce cas.

Une étude suédoise, observationnelle et rétrospective, présentée dans Arthritis and Rheumatology, a comparé l'efficacité sur la douleur résiduelle des JAKis et des traitements biologiques (bDMARDs) en vie réelle. À 3 mois, les JAKis entraîneraient une réduction significativement plus importante de la douleur (différence ajustée moyenne : -4,0 mm, IC à 95% : -6,3 à -1,6 mm) par rapport aux anti-TNF. Cet avantage serait particulièrement marqué chez les patients ayant reçu préalablement au moins deux traitements de fond.

Supériorité des JAKis, en particulier chez les patients résistants à au moins 2 DMARDs

À 12 mois, davantage de patients sous JAKis ont un faible niveau de douleur (score EVA < 20 mm), avec une différence ajustée de 5,3 points de pourcentage (IC à 95% : 1,0 à 9,6 %) comparé aux anti-TNF, surtout après deux lignes de traitement antérieures ou en monothérapie. Les résultats sont au moins équivalents à ceux des autres bDMARDs (abatacept, rituximab, anti-IL-6).

Après ajustement, une plus grande proportion de patients ayant commencé un traitement par inhibiteurs de JAK obtiendrait un faible niveau de douleur et poursuivrait le traitement, par rapport à ceux ayant commencé un traitement par inhibiteurs de TNF et d'IL-6, mais cela n'atteint pas la signification statistique.

Les analyses de sous-groupes suggèrent que les patients ayant été traités avec au moins deux DMARD antérieurs obtiendraient de plus grandes réductions de la douleur lorsqu'ils sont traités avec un inhibiteur de JAK par rapport à un anti-TNF. Les taux d’arrêt de traitement sont globalement faibles et comparables entre les groupes, confirmant une bonne tolérance des JAKis en vie réelle.

Une très large étude rétrospective bien documentée

Cette étude a analysé rétrospectivement des données issues de registres nationaux suédois, concernant 11 387 patients atteints de PR traités entre 2017 et 2019 selon les bonnes pratiques. Bien que la majorité ait été traitée par baricitinib (80%), limitant potentiellement l’extrapolation à d’autres JAKis, l’étude apporte des données robustes représentatives de la pratique clinique. Malgré un effet statistiquement significatif, la pertinence clinique de la différence observée reste modérée (4 mm d'EVA).

Selon les auteurs, l’impact clinique pourrait être substantiel dans certains sous-groupes (patients mauvais répondeurs à des traitements biologiques antérieurs). Ces résultats encouragent à envisager précocement les JAKis après échec de plusieurs lignes thérapeutiques, notamment en monothérapie.

Une douleur sans lien évident avec l’inflammation

Selon un éditorial associé, la douleur résiduelle observée chez certains patients ayant une polyarthrite en rémission pourraient être liée à un phénomène de « douleur nociplastique ascendante ». Ce concept semble plus prometteur que celui de fibromyalgie associée car la douleur nociplastique serait induite par la douleur périphérique.

La nouveauté de cette étude réside dans les analyses de sous-groupes sur les relations entre le traitement et la réponse à la douleur dans des groupes stratifiés par ligne de traitement. La supériorité des inhibiteurs de JAK sur les inhibiteurs de TNF pour réduire la douleur n’est évidente que chez les patients ayant déjà reçu au moins une biothérapie, et non chez ceux commençant le JAKI ou la biothérapie après un DMARD conventionnel.

Cette observation pourrait être cohérente avec le fait que ces patients pourraient avoir des mécanismes de douleur, éventuellement non inflammatoires, et qui ne seraient pas ciblés par les biothérapies et les DMARD.

En fait, plusieurs études ont montré que la douleur chez les patients souffrant de PR est probablement multifactorielle, avec des contributions potentielles de la douleur nociceptive due à l'inflammation et à la destruction active des tissus, de la douleur neuropathique due à des processus touchant le système nerveux périphérique (par exemple, le syndrome du canal carpien) et/ou de la douleur nociplastique due à la dysrégulation du système nerveux périphérique et/ou central.

Un effet sur la douleur nociplastique associée ?

La sensibilisation centrale est une caractéristique clé de la douleur nociplastique, une troisième catégorie de douleur, ainsi nommée en 2017 par l'Association internationale pour l'étude de la douleur (IASP). Selon un nombre croissant d’experts, il serait préférable de considérer que certaines personnes souffrant d'une maladie auto-immune (PR, lupus, Sjögren…) auraient une douleur nociplastique superposée, et chez certaines, ce sera le principal facteur de leur douleur résiduelles.

La douleur nociplastique reflète la sensibilisation du SNC due à la dysrégulation du réseau neuronal et à de multiples facteurs neurobiologiques, psychosociaux et génétiques. Des expériences sur des modèles animaux suggèrent que le baricitinib exercerait des effets antinociceptifs en ciblant non seulement les cellules immunitaires, mais aussi les neurones et les cellules gliales dans le système nerveux central, via l'inhibition de deux voies de signalisation liées à la douleur chronique dont JAK STAT3.

De futures recherches devraient préciser l'effet analgésique propre aux JAKis et explorer leurs mécanismes centraux potentiels de modulation de la douleur.