Neurologie

Maladie d’Alzheimer : les personnes homozygotes APOE4 seront atteintes

Les personnes qui possèdent deux copies du variant du gène APOE4 seraient presque certaines d'être atteintes ultérieurement de la maladie d'Alzheimer. Une étude pose ainsi les bases d’un diagnostic précoce chez ces patients, des années avant l'apparition des 1ers symptômes et l’opportunité de nouveaux essais thérapeutiques.

  • Dr_Microbe/istock
  • 12 Mai 2024
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    Une équipe de recherche espagnole propose une nouvelle façon d’appréhender la génétique de la maladie d'Alzheimer : selon leurs analyses, jusqu'à un cinquième des patients auraient une forme de la maladie d'origine génétique, alors qu’actuellement, la grande majorité des cas d'Alzheimer n'ont pas de cause clairement identifiée. Selon les experts médicaux, la nouvelle classification ferait de ce type d'Alzheimer l'une des maladies génétiques les plus fréquentes au monde.

    Cette étude pourrait également signifier que des centaines de milliers de personnes pourraient, si elles le souhaitent, recevoir un diagnostic d'Alzheimer avant de présenter le moindre symptôme de déficit cognitif et être inclus à un stade précoce dans des essais thérapeutiques adaptés.

    Homozygotie APOE4 = maladie d’Alzheimer

    Les scientifiques savent depuis longtemps que le fait d'hériter d'une copie du variant APOE4 augmente le risque de développer une maladie d'Alzheimer, et que les personnes qui en possèdent deux copies, héritées de chaque parent, ont un risque nettement plus élevé.

    La nouvelle étude, publiée dans Nature Medicine, a analysé les données du National Alzheimer's Coordinating Center et cinq grandes cohortes où les biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer ont été analysées. L'analyse a porté sur 3 297 personnes pour l'étude pathologique et 10 039 pour l'étude clinique. Plus de 500 personnes avaient avec deux copies de l'APOE4, un groupe beaucoup plus important que dans les études précédentes permettant des résultats plus fiables.

    Les chercheurs ont ainsi constaté que la quasi-totalité de ces patients homozygotes ont développé une maladie d'Alzheimer (« de type APOE4 ») au fil des ans, ce qui est beaucoup plus important que dans les études précédentes.

    Une maladie qui débute plus tôt

    Les résultats ont, en effet, révélé que presque tous les homozygotes APOE4 ont développé une maladie d’Alzheimer et ont des niveaux significativement plus élevés de biomarqueurs de la maladie dès l'âge de 55 ans, par rapport aux homozygotes APOE3. À l'âge de 65 ans, presque tous les homozygotes ont des taux anormaux de protéine amyloïde dans le liquide céphalorachidien et 75 % ont des scintigraphies amyloïdes cérébrales positives. La prévalence de ces marqueurs progressant avec l'âge, ceci indique une pénétration quasi complète de la biologie de la maladie d’Alzheimer chez les homozygotes APOE4 selon les chercheurs.

    L'âge d'apparition des symptômes du déficit cognitif, à 65 ans, est plus précoce chez les homozygotes APOE4, plus jeune que la plupart des personnes ne présentant pas ce variant. Cependant, au stade de la démence, il n'y aurait pas de différences dans la tomographie par émission de positons de la protéine amyloïde ou de la protéine tau entre les haplotypes, malgré des changements cliniques et des biomarqueurs plus précoces.

    Un sur-risque génétique qui serait variable selon les ethnies

    Selon les connaissances génétiques actuelles sur la maladie d'Alzheimer, moins de 2% des cas sont considérés comme étant d'origine génétique. Certains de ces patients ont hérité d'une mutation d'un des gènes incriminés et peuvent développer des symptômes dès la trentaine ou la quarantaine. D'autres sont des personnes atteintes du syndrome de Down, qui ont trois copies d'un chromosome contenant une protéine qui conduit souvent à ce que l'on appelle « la maladie d'Alzheimer associée au syndrome de Down ».

    Le variant, le plus courant, est appelé APOE3 et semble avoir un effet neutre sur le risque d'Alzheimer. On pense que les altérations génétiques alimentent l'accumulation d'amyloïde, alors que l'APOE4 est censé empêcher l'accumulation de protéine amyloïde.

    Environ 75 % de la population générale a une copie de l'APOE3, et plus de la moitié de la population générale en a deux. Les personnes possédant deux copies d’APOE4, les homozygotes APOE4, représentent 2 à 3 % de la population générale, mais on estime qu'elles constituent 15 à 20 % des personnes atteintes de la démence d'Alzheimer, selon les experts. Les personnes ayant une seule copie représentent environ 15 à 25 % de la population générale et environ 50 % des patients atteints de la démence d'Alzheimer.

    Des résultats qui peuvent modifier les études à venir

    Des experts de la maladie d'Alzheimer qui n'ont pas participé à l'étude ont déclaré que celle-ci avait certaines limites, notamment un manque de diversité ethnique qui pourrait rendre les résultats moins généralisables. La plupart des patients de l'étude étaient d’ascendance européenne. Or, bien que l’homozygotie APOE4 fasse également progresser considérablement le risque d'Alzheimer dans d'autres ethnies, les niveaux de risque diffèrent : les personnes caucasiennes ayant deux copies d'APOE4 auraient 13 fois le risque des personnes caucasiennes ayant deux copies d'APOE3, tandis que les personnes noires ayant de deux copies d'APOE4 auraient 6,5 fois le risque des personnes noires souffrant de deux copies d'APOE3.

    L'étude conclut néanmoins que les homozygotes APOE4 auraient une forme génétique de la maladie d’Alzheimer et non un simple facteur de risque, suggérant la nécessité de stratégies de prévention, d'essais cliniques et de traitements personnalisés : ces patients devraient être inclus en priorité dans les essais avec des molécules anti-amyloïde à un âge plus jeune, étant donné le caractère précoce de leur pathologie. La nouvelle désignation pourrait ainsi changer la mise au point des traitements, y compris la thérapie génique, et influer sur la conception des essais cliniques.

     

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