Rhumatisme psoriasique : un inhibiteur de JAK 1 potentiellement très intéressant

Un inhibiteur de JAK (ou JAKI) démontre son efficacité par rapport au placebo et à un anti-TNF. Le profil de tolérance à forte dose peut faire discuter un ajustement des doses.

L’upadacitinib, un inhibiteur de JAK 1 a fait l’objet d’essais cliniques versus placebo démontrant son intérêt dans le rhumatisme psoriasique. SELECT-PsA 1 est un essai de phase 3, en double aveugle, comparant l'upadacitinib, 15 ou 30 mg/j, à un placebo et à l'adalimumab, à la dose de 40 mg SC toutes les 2 semaines, comme comparateur actif.

À 12 et 24 semaines, l'upadacitinib, 15 mg ou 30 mg par jour, est plus efficace que le placebo sur la plupart des critères d'activité du rhumatisme psoriasique et il inhibe la progression radiographique. Les deux doses d'upadacitinib sont non inférieures à l'adalimumab et la dose de 30 mg serait supérieure à l'adalimumab, mais avec plus d'effets indésirables par rapport au placebo que l’adalimumab. L’étude est publiée dans le New England Journal of Medicine.

Forte amélioration ACR 20 et ACR 50

L’étude a été conduite sur 24 semaines chez 1704 patients souffrant de rhumatisme psoriasique qui n'ont pas répondu de manière satisfaisante ou qui ont eu des effets secondaires inacceptables avec des traitements de fond non biologiques (DMARD).

Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 12 est de 78,5% avec l'upadacitinib 30 mg, 70,6% avec l'upadacitinib 15 mg, 65,0% avec l'adalimumab et 36,2% avec le placebo (P<0,001 pour les deux doses d'upadacitinib par rapport au placebo). Ces pourcentages se maintiennent à la semaine 24. Pour l’ACR50, ces pourcentages à la semaines 24 sont respectivement de 60,5%, 52,4%, 44,3% et 18,2%, avec des différences plus accentuées entre les groupes.

À la semaine 12, concernant la réponse ACR20 (critère primaire), la différence entre les groupes pour l'upadacitinib à 15 mg par rapport à l'adalimumab est de 5,6 points de pourcentage (IC à 95%, -0,6 à 11,8) et pour l'upadacitinib à 30 mg par rapport à l'adalimumab est de 13,5 points de pourcentage (IC à 95%, 7,5 à 19,4). Les deux doses d'upadacitinib sont donc non inférieures à l'adalimumab pour le critère principal et la dose de 30 mg est statistiquement supérieure à l'adalimumab.

Amélioration globale de la maladie

Les résultats sur les autres atteintes articulaires et dermatologiques touchées dans le rhumatisme psoriasique sont meilleurs avec les deux doses d'upadacitinib qu'avec le placebo, en particulier les mesures objectives de l'activité du psoriasis cutané, l'obtention d'une activité minimale de la maladie, la résolution d’une enthésite, la fonction physique, la fatigue, la qualité de vie et l'inhibition de la progression radiographique.

La cinétique de séparation des courbes ACR 20 de l’upadacitinib par rapport à l’adalimumab est précoce avec la dose à 30 mg : dès la semaine 2. Par contre, avec la dose à 15 mg, la séparation se fait à la semaine 4 pour l’ACR 20 et à la semaine 12 pour l’ACR 50. Ceci peut faire poser la question de l’intérêt d’une dose d’attaque à 30 mg pendant 2 à 4 semaine et d’un traitement d’entretien à 15 mg afin de réduire les effets secondaires.

Surcroit d’effet secondaires à la dose de 30 mg

Le profil de sécurité de l'upadacitinib est globalement identique à celui rapporté dans les essais sur la polyarthrite rhumatoïde. L'incidence des événements indésirables jusqu'à la semaine 24 est de 72,3% avec la dose de 30 mg d'upadacitinib, de 66,9% avec la dose de 15 mg d'upadacitinib, de 64,8% avec l'adalimumab et de 59,6% avec le placebo. Des infections sérieuses ont été observées chez 2,6%, 1,2%, 0,7% et 0,9% des patients, respectivement.

Au-delà des infections, on retrouve surtout une plus grande fréquence du zona dans le groupe upadacitinib 30 mg, ainsi que de l’anémie, la neutropénie et la lymphopénie, surtout dans le groupe à 30 mg/jour.

Des troubles hépatiques sont survenus chez 12,3% dans le groupe upadacitinib 30 mg et 9,1% des patients dans le groupe upadacitinib 15 mg, mais des augmentations de grade 3 des taux d'aminotransférase sont survenues chez 2% des patients ou moins dans tous les groupes. Les cancers et les complications thromboemboliques ne sont pas plus fréquentes avec l’upadacitinib dans cette étude.

Une maladie hétérogène

Le rhumatisme psoriasique est une maladie hétérogène avec différentes formes phénotypiques qui impliquent des mécanismes complexes. Les traitements biologiques avec les anti-TNF ont révolutionné le traitement des formes graves et d’autres biothérapies ciblant une interleukine plus spécifique du psoriasis, comme les anticorps anti-IL12/23 et anti-IL17, ont démontré une efficacité, peut-être meilleure sur le psoriasis cutané, mais pas sur les lésions articulaires.

Malgré la disponibilité de ces différents traitements de fond biologiques, seule une petite proportion de patients atteint l'objectif recommandé d'activité minimale de la maladie. De plus une étude a montré qu’au bout d’un an près de la moitié des patients avec un rhumatisme inflammatoire avaient abandonné un traitement biologique. Des options thérapeutiques supplémentaires sont donc nécessaires.

Face à ces enjeux, les inhibiteurs de JAK, avec leur mécanisme d’action original via l’inhibition de voies d’activation intracellulaires conduisant à la synthèse de cytokines pro-inflammatoires, étaient très attendus et différents inhibiteurs de JAK, cochent beaucoup de cases dans le rhumatisme psoriasis. Cependant, pour le tofacitinib, un inhibiteur JAK 1 et 3 qui a obtenu une AMM dans le rhumatisme psoriasique, une étude aurait montré une tolérance cardiovasculaire et oncologique moins bonne que celles des anti-TNF.