Myélome multiple en rechute ou réfractaire : le retour du melflufen ?

Le melphalan-flufénamide (melflufen), un agent alkylant conjugué à un peptide, peut apporter des taux de réponses intéressants dans une population de myélome multiple en rechute ou réfractaire (MMRR) lourdement traitée. La combinaison au daratumumab ou au bortezomib améliore son efficacité sans toxicité majeure.

Le melphalan-flufénamide (melflufen), est un conjugué peptide-médicament dérivé du melphalan, un agent alkylant, utilisé pour la prise en charge du myélome multiple en rechute ou réfractaire (MMRR). Le développement a malheureusement été interrompu à la suite des résultats de l’étude OCEAN qui a montré l’absence de bénéfice de survie avec l’association melflufen-dexaméthasone en comparaison au pomalidomide-dexaméthasone.

La revue Haematologica publie deux articles étudiant la combinaison de cette molécule avec le daratumumab ou le bortezomib.

Des taux de réponse significatifs en combinaison au daratumumab ou au bortezomib

L'étude de phase I/IIa ANCHOR a évalué le melflufen (30 ou 40 mg) et la dexaméthasone en association avec le daratumumab (16 mg/kg ; bras daratumumab) ou le bortézomib (1,3 mg/m2 ; bras bortézomib) chez des patients atteints de MMRR, en échec d’un agent immunomodulateur et/ou d’un inhibiteur du protéasome et après une à quatre lignes antérieures de traitement.

Au total, 33 patients ont été traités dans le bras daratumumab et 23 dans le bras bortézomib. Dans le bras daratumumab, le taux de réponse globale était de 73% et la médiane de survie sans progression de 12,9 mois. Dans le bras bortézomib, le taux de réponse globale était de 78% et la médiane de survie sans progression de 14,7 mois.

L'étude randomisée LIGHTHOUSE (NCT04649060) a, elle, comparé la combinaison melflufen, daratumumab et dexaméthasone, au daratumumab en monothérapie, chez des patients atteints de MMRR dont la maladie était réfractaire à un agent immunomodulateur et à un inhibiteur du protéasome ou qui avaient reçu ≥3 lignes de traitement antérieures. Au total, 54 patients ont été randomisés (groupe melflufen, N=27 ; groupe daratumumab, N=27). La survie sans progression médiane n'a pas été atteinte dans le groupe melflufen contre 4,9 mois dans le groupe daratumumab (RR 0,18, p=0,0032) avec un temps de suivi médian de 7,1 et 6,6 mois, respectivement. Le taux de réponse globale était de 59% dans le groupe melflufène contre 30% dans le groupe daratumumab (p = 0,0300).

Une toxicité essentiellement hématologique, même en combinaison

Dans l’étude ANCHOR, aucune toxicité limitante n’a été observée, aux 2 doses de melflufen, et avec les 2 combinaisons. Les effets indésirables de grade ≥3 les plus courants étaient la thrombocytopénie et la neutropénie.

Dans l’étude LIGHTHOUSE, les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquemment observés dans le groupe melflufen était la toxicité hématologique (neutropénie, 50% ;  thrombocytopénie, 50 %, anémie, 32%).

Conclusion

La combinaison du melphalan-flufénamide (melflufen) au daratumumab ou au bortezomib semble faisable, peu toxique, et pourrait apporter un bénéfice à certains patients réfractaires aux autres thérapeutiques.

Articles:

Efficacy and safety of melflufen plus daratumumab and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: results from the randomized, open-label, phase III LIGHTHOUSE study https://doi.org/10.3324/haematol.2023.283509

ANCHOR: melflufen plus dexamethasone and daratumumab or bortezomib in relapsed/refractory multiple myeloma: final results of a phase I/IIa study. https://doi.org/10.3324/haematol.2023.283490