Cholangite biliaire primitive : les agonistes PPAR inaugurent une nouvelle ère

La cholangite biliaire primitive, ou cirrhose biliaire primitive, représente un défi thérapeutique majeur et peut conduire à une insuffisance hépatique et au décès en l’absence de traitement. Deux études avec des agonistes PPAR promettent une amélioration significative de la prise en charge de ces patients.

La cholangite biliaire primitive (ou cirrhose biliaire primitive), une maladie auto-immune chronique caractérisée par la destruction des petites cellules épithéliales biliaires intra-hépatiques, a longtemps constitué un défi diagnostique et thérapeutique majeur en raison de la complexité de son tableau et du manque d'options thérapeutiques efficaces. Si elle n'est pas traitée, cette pathologie peut conduire à une insuffisance hépatique et au décès.

L'acide ursodésoxycholique, premier traitement de choix, bien qu'efficace pour une partie des patients, laisse environ 40% d'entre eux sans réponse adéquate. L'arrivée de l'acide obéticholique en seconde ligne a marqué un tournant, offrant une alternative pour ceux ayant une réponse insuffisante à l'acide ursodésoxycholique.

Toutefois, les limites de cette option de chélation des sels biliaires, notamment une réponse partielle et l'apparition ou l'aggravation du prurit, ont mis en évidence le besoin de nouvelles approches thérapeutiques. L'évolution du traitement de la cholangite biliaire primitive, marquée récemment par l'introduction des agonistes PPAR, promet une amélioration significative de la prise en charge des patients.

L’émergence des Agonistes PPAR

Les fibrates, connus pour leur rôle dans la réduction des lipides, ont ouvert la voie à l'utilisation des agonistes PPAR dans la cholangite biliaire primitive. Leur capacité à activer les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes et à réduire la cholestase et l'inflammation a été démontrée, offrant une lueur d'espoir pour les patients non répondeurs aux traitements antérieurs.

Les PPAR sont des membres de la famille des récepteurs nucléaires de facteurs de transcription activés par des ligands et comprennent PPAR-α, PPAR-δ et PPAR-γ. Lorsque le ligand se lie, les PPAR induisent la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras, le métabolisme du glucose et l'inflammation. Les PPAR peuvent également supprimer la transcription des gènes inflammatoires. PPAR-α est principalement exprimé dans les hépatocytes du foie, tandis que PPAR-δ a une expression ubiquitaire, y compris dans les hépatocytes, les macrophages (cellules de Kupffer), les cellules stellaires et les cholangiocytes du foie.

Les résultats de 2 essais de phase III, randomisés en double aveugle versus placebo, publiés dans le New England Journal of Medicine, sur l'elafibranor et le seladelpar, deux agonistes PPAR sélectifs, révèlent des améliorations significatives sur les marqueurs sériques de la cholestase, ainsi que sur le prurit, soulignant le potentiel de ces nouveaux agents dans la réduction des symptômes et l'amélioration de la qualité de vie des patients.

Deux essais randomisés versus placebo

L'essai ELATIVE a évalué l'elafibranor (un double agoniste PPAR-α et PPAR-δ), et l'essai RESPONSE a évalué le seladelpar (un agoniste PPAR-δ). Le principal critère d'évaluation dans les deux essais était une réponse biochimique, définie par les mêmes critères que ceux utilisés dans l'essai POISE (un taux de phosphatase alcaline <1,67 fois l'ULN, avec une réduction de ≥15 % par rapport à la valeur initiale, et un taux de bilirubine totale normal), à la semaine 52.

Une réponse biochimique a été observée chez 51% des patients du groupe elafibranor contre 4% du groupe placebo dans l'essai ELATIVE et chez 62% des patients du groupe seladelpar contre 20% du groupe placebo dans l'essai RESPONSE. La normalisation du taux de phosphatase alcaline (un critère d'évaluation secondaire clé) s'est produite chez 15% des patients ayant reçu elafibranor dans l'essai ELATIVE, chez 25% des patients ayant reçu le séladelpar dans l'essai RESPONSE, et chez 0% des patients du groupe placebo de chaque essai.

Implications et perspectives

L'introduction des agonistes PPAR en tant que traitement de seconde ligne pour la cholangite biliaire primitive constitue une avancée majeure, selon un éditorial associé, offrant non seulement une réduction des marqueurs de cholestase mais également une amélioration du prurit chez les patients. Cette évolution des options thérapeutiques renforce l'objectif d'un traitement anticholestatique intégrant la réduction du prurit. Toutefois, le chemin est encore long pour les patients ayant une réponse incomplète aux agonistes PPAR, nécessitant la poursuite de la recherche pour une meilleure compréhension des mécanismes d'action et le développement de biomarqueurs prédictifs de réponse au traitement.

Les récents essais sur l'elafibranor et le seladelpar marquent le début d'une nouvelle ère dans le traitement de la cholangite biliaire primitive et ouvrent des perspectives prometteuses pour l'amélioration des soins aux patients. Cette avancée souligne l'importance d'une approche personnalisée et adaptée à chaque patient, en vue d'optimiser les résultats thérapeutiques et de favoriser une meilleure qualité de vie.