Obésité : un analogue du GLP1 à forte dose réduit le risque cardiovasculaire

Un essai clinique international révèle qu’en dehors de tout diabète, un analogue du GLP1 à forte dose, le sémaglutide à 2,4 mg par semaine, réduit de 20% les événements cardiovasculaires chez des adultes souffrant de surpoids ou d'obésité.

L'obésité et le surpoids sont également des maladies métaboliques et les traitements efficaces disponibles sont assez limités. Outre les nombreuses conséquences pour la santé, l'obésité contribue aux maladies cardiovasculaires, indirectement par le développement de facteurs de risque, et directement par divers mécanismes biologiques.

Les résultats de l'étude SELECT (Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Overweight or Obesity Who Do Not Have Diabetes) montrent que le sémaglutide à forte dose (2,4 mg par semaine) réduit les événements cardiovasculaires de 20% chez les adultes souffrant de surpoids ou d'obésité et d'une maladie cardiovasculaire établie alors qu’ils ne sont pas diabétiques.

Les résultats de cet essai clinique multicentrique et international ont été présentés lors d'une session late-breaking dans le cadre du congrès 2023 de l'American Heart Association et publiés simultanément dans le New England Journal of Medicine.

Réduction de 20% du risque cardiovasculaire

Chez les patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire préexistante et de surpoids ou d'obésité mais sans diabète, les injections hebdomadaires de sémaglutide à une dose de 2,4 mg par semaine sont supérieures au placebo pour réduire le risque de décès d'origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal sur un suivi moyen de 40 mois.

Un décès dû à un événement cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal ou un accident vasculaire cérébral non fatal est survenu au cours de l'essai chez 6,5% des patients sous du sémaglutide contre 8,0% des patients ayant reçu le placebo, soit une réduction de 20% du risque relatif sous sémaglutide.

Un effet quel que soit le sous-groupe

Bien que des patients souffrant de surpoids simple aient été inclus, 71% des participants à l'essai souffraient d'obésité. Toutefois, les effets du séemaglutide sur le risque cardiovasculaire ne semblent pas dépendre de l'IMC de départ. Les réductions de risque sont similaires chez les hommes et les femmes, selon l'origine ethnique, l'âge des patients et le niveau initial de poids corporel.

Les patients du groupe sémaglutide ont perdu en moyenne 9,4% de leur poids corporel et ont connu des améliorations d'autres facteurs de risque de maladies cardiovasculaires.

Un effet cardiovasculaire mal expliqué

On ne sait toujours pas dans quelle mesure les résultats de l'essai dépendent de la perte de poids, des améliorations associées des facteurs de risque ou d'autres mécanismes liés l'agonisme du récepteur du GLP-1.

Dans l'étude SUSTAIN-6, le sémaglutide a réduit de 26% le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques, bien que la réduction du poids corporel n'ait été que de 4 à 5% du fait des doses plus faibles de sémaglutide utilisées (0,5 et 1,0 mg). Dans l'étude SELECT, le sémaglutide améliore également les paramètres lipidiques, les marqueurs inflammatoires et la pression artérielle.

Cependant, les facteurs de risque de base tels que le taux de LDL-cholestérol (78 mg par décilitre) et la pression artérielle systolique (131 mm Hg) n'étaient pas idéaux dans le groupe sémaglutide de cet essai, et les bénéfices du sémaglutide pourraient être atténués lorsque ces mesures sont bien contrôlées.

Une tolérance moins bonne du fait de la dose

Il n'y a pas eu de problèmes de tolérance inattendus avec le sémaglutide dans cet essai. Davantage de patients ont abandonné le sémaglutide (16,6 %) que le placebo (8,2 %), principalement en raison de symptômes gastro-intestinaux, notamment des nausées et des diarrhées. Ces symptômes gastro-intestinaux ne sont pas rares avec cette classe de médicaments, en particulier au début du traitement ou lorsque la dose est augmentée.

Le taux de troubles de la vésicule biliaire est légèrement plus élevé dans le groupe sémaglutide que dans le groupe placebo (2,8 % contre 2,3 %, respectivement), ce qui a également été rapporté précédemment dans d'autres études portant sur les analogues du GLP-1. Fait important, le sémaglutide n'a pas été associé à des risques plus élevés de troubles gastro-intestinaux sévères, de pancréatite, de troubles psychiatriques ou de lésions rénales.

Une large étude internationale multicentrique

Les chercheurs avaient randomisé 17 604 patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique préexistante (82% d'entre eux avaient une maladie coronarienne) et ayant un indice de masse corporelle (IMC) de 27 ou plus, mais sans antécédents de diabète, à recevoir soit le sémaglutide une fois par semaine à une dose de 2. 4 mg, soit un placebo. Cette dose de sémaglutide était plus élevée que les doses de 0,5 et 1,0 mg utilisées dans l'étude Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6).

Outre le sémaglutide ou le placebo, tous les participants avaient également reçu un traitement standard pour leur maladie cardiovasculaire, tel que des hypocholestérolémiants, des antiagrégants plaquettaires, des bêtabloquants ou d'autres traitements.

Une nouvelle ère

Selon un éditorial associé : « Nous entrons dans une nouvelle ère de traitement de l'obésité et du risque cardio-métabolique avec un arsenal croissant d'options. L'étude SELECT fournit des preuves de l'amélioration des résultats en matière de maladies cardiovasculaires avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 en l'absence de diabète.

Pour les patients souffrant de maladie cardiovasculaire athérosclérotique et de surpoids ou d'obésité, le traitement par agonistes du GLP-1 avec le sémaglutide s'ajoute à la liste des traitements établis qui constituent la base de nos stratégies pharmacologiques visant à réduire le risque de maladie cardiovasculaire ».