Lymphome B folliculaire de grade 3B : quel devenir clinique ?

L’Alliance Australasienne de recherche sur le Lymphome a évalué dans le cadre d’une étude multicentrique le devenir clinique de patients atteints de lymphome folliculaire de grade 3B, en comparaison aux données de patients atteints de lymphome folliculaire de grade 3A et de lymphome B diffus à grandes cellules. Et le résultat est intéressant

Le lymphome folliculaire (LF) est le lymphome non-hodgkinien indolent le plus fréquent (20 à 30%) qui comporte différents grades fondés sur un continuum histologique entre le lymphome de "bas grade" (LF de grade 1, 2 et 3A) et le lymphome diffus à grandes cellules B (LBDGC), dont il semble partager des caractéristiques ¹. Ainsi, le LF de grade 3B (LFG3B), qui est le grade le plus élevé, représente 5 à 10% des cas et est considéré comme un sous-type de plus grande agressivité.

Bien qu’il ait été renommé LF à grandes cellules dans la 5^ème édition de l’OMS ², les données de la littérature divergent avec des descriptions d’évolutions naturelles indolentes et incurables, mais également de progression initiale rapide, de longues rémissions et de guérison potentielle par chimiothérapie ³. Sur le plan thérapeutique, les recommandations orientent largement vers l’usage du rituximab et de schéma de chimiothérapie contenant des anthracyclines pour le LFG3B ⁴.

Cependant, l'exclusion du LFG3B des essais cliniques ainsi que l’hétérogénéité des petites séries rétrospectives publiées, ont considérablement limité notre compréhension de ce sous-groupe de haut grade. Dans cette étude, les auteurs décrivent les résultats de la première étude internationale sur le LFG3B à l'ère du rituximab ⁵.

Une cohorte multicentrique et internationale

Entre 2002 et 2019, 157 cas de LFG3B ont été inclus au sein de 18 centres Australiens, du Royaume uni et du Canada : 85 cas de LFG3B « purs », 24 de LFG3A/LFG3B composite et 48 cas de LFG3B/LBDGC composite, respectivement. Des groupes de comparaison de 302 cas consécutifs de LFG3A et 548 cas de LBDGC ont également été constitués.

Tous les patients du groupe LFG3B avaient reçu une chimiothérapie de type R ou O-CHOP et 17% avaient reçu une radiothérapie de consolidation. Cinquante-neuf patients (37%) avaient reçu du rituximab ou de l'obinutuzumab d'entretien lors d’une durée médiane de 8 cycles (1-24). Parmi les patients LFG3A, 74% avaient reçu une chimiothérapie de type R- ou O-CHOP avec ou sans radiothérapie, 26% avaient reçu une association de bendamustine-rituximab et 68% avaient reçu un traitement d'entretien lors d’une durée médiane de huit cycles (1-24).

Des données de survie comparables au LFG3A

Avec un suivi médian de 5 ans (0,03 à 16,11 ans), la SSP à 5 ans du groupe LFG3B était de 66% (95%CI 57-75) et la SG de 84% (95%CI 76-89). Dans le détail, les taux de survie à 5 ans des patients atteints de LFG3B pur, de LFG3A/LFG3B composite ou de LFG3B/LBDGC n'étaient pas significativement différents (respectivement 60%, 79% et 70% de survie sans-progression (SSP, P=0,51) et 80%, 86% et 87% de survie globale (SG, P=0,37)).

Si les résultats de survie étaient similaires dans les groupes LFG3A et LFG3B (OS : HR=1.04 (P=0.84) et PFS : HR=1.04 (P=0,81)), le groupe LFG3B présentait des données de SSP et de SG supérieures à celles du groupe LBDGC (SG : HR=2,19 (P<0,001) et SSP : HR=1,73 (P=0,001)).

Un impact significatif de la POD24 et des transformations à la rechute

En termes de rechutes et d'évolution dans les 24 mois (POD24), les proportions étaient de 29% et 18% dans le groupe LFG3A contre 25% et 19% dans le groupe LFG3B. Le grade histologique inaugural n’influençait pas la survie des patients en rechute.

En revanche, les patients LFG3B présentant une POD24 présentaient une SG à 2 ans inférieure à celle des patients atteints de LFG3A (34% contre 66%, P = 0,05). Sur les 39 rechutes du groupe LFG3B, 27 purent être biopsiées : 7% étaient des LFG1 ou LFG2, 11% des LFG3A, 18% des LFG3B et 63% des LBDGC.

Un rôle de l’IPI-révisé pour définir les groupes de risque

En analyse univariée, la négativité immunohistochimique du C10 et le stade avancé (III/IV d’Ann Arbor) étaient associés à une SSP inférieure tandis qu'un taux élevé de lactate déshydrogénase, un statut de performance ECOG 3-4 et un âge >60 ans étaient associés à une OS inférieure dans le groupe LFG3B. En analyse multivariée, les seuls facteurs qui impactaient significativement la survie étaient le statut de performance ECOG 3-4 pour la SSP et la SG, et le stade avancé (III/IV) pour la SSP.

De manière intéressante, l’usage du rituximab ou de l’obinutuzumab d’entretien n’était pas significativement associé à un bénéfice de SSP ou SG dans le groupe LFG3B (SG : HR=0,32, P=0,17 ; SSP : HR=0,91, P=0,84). Finalement, l’index pronostique FLIPI entrainait une discrimination faible des groupes de risque tandis que l’IPI-révisé permettait d’obtenir une différence statistiquement significative entre les groupes de risque avec une SG à 5 ans de 100%, 85% et 64% pour les risques faible, intermédiaire et élevé, respectivement (P<0,001).

Conclusion

Cette étude internationale, qui est la première à étudier le LFG3B à l'ère du rituximab, révèle que les patients atteints de LFG3B traités par immunochimiothérapie ont des chances de survie comparables à celles des patients atteints de LFG3A. Leur pronostic, en particulier, semble être nettement supérieur à celui des patients atteints de LBDGC.

Références

1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127:2375-90.
2. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022;36:1720-48.
3. Mustafa Ali M, Rybicki L, Nomani L, et al. Grade 3 Follicular Lymphoma: Outcomes in the Rituximab Era. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17:797-803.
4. Barraclough A, Bishton M, Cheah CY, Villa D, Hawkes EA. The diagnostic and therapeutic challenges of Grade 3B follicular lymphoma. Br J Haematol 2021;195:15-24.
5. Barraclough A, England JT, Villa D, et al. Outcomes in grade 3B follicular lymphoma: an international study led by the Australasian Lymphoma Alliance. Haematologica 2023;108:2444-53.