Le profil des cancers du sein HER2+ rendrait ces tumeurs accessibles à une immunothérapie associée à un double blocage HER2, autorisant une désescalade de la chimiothérapie, et limitant ainsi la toxicité hématologique... mais pas pour toues les malades.

La présence d’un infiltrat lymphocytaire dans les tumeurs HER2+ et l’existence d’anticorps cytotoxique (trastuzumab) suggèrent un potentiel immunogénique de ces tumeurs et une efficacité possiblement synergique de l’association anti-HER2 et immunothérapie.

Une association qui permettrait alors tout en gardant le même degré d’efficacité de limiter l’usage de chimiothérapie et les effets secondaires chimio-induits.

NeoPATH : anti-HER2 et immunothérapie en néoadjuvant

Cette étude de phase 2, prospective, a inclus 67 patientes avec un cancer du sein HER2+, de stade II (73%) et III (27%). 48% des tumeurs étaient RH+ et seulement 20% exprimaient PDL1.

Les patientes ont reçu 6 cycles de traitement en néoadjuvant, toutes les 3 semaines, associant pertuzumab (dose de charge de 840 mg puis 420 mg) - trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg puis 6 mg/kg) - docétaxel (75 mg/m²) - atezolizumab (1200 mg dose totale) suivi d’une prise en charge chirurgicale.

En cas de réponse complète, l’association pertuzumab - trastuzumab - atezolizumab a été poursuivie pour 12 cycles. En l'absence de réponse complète, les patientes ont alors reçu 14 cycles de Kadcyla – atezolizumab.

Une association efficace et moins toxique

Parmi les 67 patientes, 2 ont eu une progression en cours de traitement et n'ont pu bénéficier d'une prise en charge chirurgicale. Le taux de réponse complète est de 61% (41 des 67 patientes) avec un taux de réponse clinique complète de 94%.

Dans les études évaluant l’association chimiothérapie et double bocage par pertuzumab + trastuzumab, on retrouve des taux de pCR du même ordre de grandeur (pCR de 68% dans le bras 9 carboplatine - paclitaxel - pertuzumab - trastuzumab de l’essai TRAIN2 ; 55,7% dans le bras 6 docetaxel - carbopaltine - pertuzumab - trastuzumab de l’essai KRISTINE et 66,2% dans le bras TCH – P de l’essai TRYPHAENE). 

Les patientes RH- semblent mieux répondre au traitement (pCR de 77% versus 44%), de même les tumeurs de plus faible charge tumorale (70% pour les stades II versus 39% pour les stades III) et les tumeurs PDL1+ (100 % versus 53 %).

Réduire les effets secondaires chimio-induits

Le fait de limiter la chimiothérapie permet de limiter les effets secondaires chimio-induits en particulier la toxicité hématologique. Le taux de neutropénie de G3/4 est de 12% avec le protocole PATH (en comparaison à des taux plus élevés allant de 25 à 54% dans les études citées ci-dessus), avec 8% de neutropénie fébrile.

Une toxicité non hématologique de G3/4 n’a été observé que chez 8% des patientes. Il existe néanmoins des effets secondaires propres à l’immunothérapie avec 4 patientes ayant eu une toxicité immunoinduite de G3 (1 cas de rash cutanée, 1 cas d’encéphalite, 1 cas d’hépatite et 1 cas de fièvre).

Une population à sélectionner ?

Les données de cette étude témoignent d’une synergie possible entre double blocage HER2 et l’immunothérapie autorisant une désescalade de la chimiothérapie, limitant ainsi la toxicité hématologique.

Le très faible effectif de cette étude rend cependant difficile l’extrapolation et la comparaison inter-étude de ces résultats. De plus ces résultats vont à l’encontre des résultats de l’essai de phase 3 IMpassion 050, ne montrant aucun bénéfice, sur le taux de réponse complète, de l’atézolizumab à une chimiothérapie par 4 AC dd + palitaxel pertuzumab/trastuzumab. Etude arrêté prématurément en raison d’un apport bénéfice/risque défavorable pour les patients recevant l’immunothérapie.

L’immunothérapie trouvera peut-être une place en sélectionnant les patientes qui en tirent le plus grand bénéfice et chez qui une désescalade de chimiothérapie pourrait être envisagé (PDL1+, RH-, faible charge tumorale). D’autres essais évaluant l’immunothérapie sont en cours en situation néo adjuvante (APTneo, I-SPY).