Les résultats d’une étude de phase II laissent entrevoir des perspectives intéressantes dans les cancers de l’endomètre avancés ou métastatiques, déjà prétraités, RE+, grâce à l’association Letrozole et Abemaciclib, avec des taux de réponse objective de 30% et un taux de survie sans progression à 6 mois de 55%.

L’hormonothérapie est une option thérapeutique dans les cancers de l’endomètre avancés ou métastatiques exprimant les récepteurs hormonaux, majoritairement à œstrogènes, présents chez environ 84% des grades 1-2, et 50% des grades 3 des cancers endomètrioïdes, eux même représentant plus de 80% des cancers de l’endomètre. Souvent bien moins toxique et donc mieux supportée qu’une chimiothérapie utilisée en 1^ère ligne de traitement, les réponses tumorales restent par contre bien modestes avec la plupart du temps une stabilité tumorale de relative courte durée.

Basées sur les données du Cancer Génome Atlas, les cancers endomètrioïdes sollicitent les voies Pi3K kinase et CTNNB1 respectivement dans 90 et 80% des cas, elles-mêmes responsables via une up-régulation de la cycline D1 d’une hormonorésistance. Copié sur le modèle des cancers du sein, il a été supposé une synergie d’action entre l’hormonothérapie et les inhibiteurs de CDK4/6, justifiant cette phase II.

Des cancers de l’endomètre RE+, toutes histologies confondues, déjà traités par hormonothérapie.

Publiée récemment dans le JCO par P. Konstantinopoulos, l’étude de phase II évaluant l’association Abemaciclib-Letrozole dans les cancers de l’endomètre exprimant les récepteurs aux œstrogènes, métastatiques, pré-traités, montre un bénéfice avéré avec des taux de réponse objective de 30% et une médiane de survie sans progression et de durée de réponse respectivement de 9.1 et 7.4 mois.

L’étude s’adressait aux patientes avec un cancer de l’endomètre avancé ou métastatique, déjà pré-traité, sans restriction sur le nombre de ligne préalable, ou la nature des traitements antérieurs reçus, donc potentiellement ayant déjà reçu du Letrozole. Dans l’étude initiale, toutes les histologies, sous réserve d’une expression des récepteurs aux œstrogènes >1% étaient incluables, rétrocédées dans un second temps aux endométrioïdes et carcinosarcomes avec une composante épithéliale.

De septembre 2019 à Août 2021, 30 patientes ont été inclues : 93% présentant un cancer de l’endomètre endométrioïde (40% de grade 1, 25% de grade 2 et 35% de grade 3), 3,3% un carcinosarcome et 3.3% séreux de haut grade. Les patientes étaient lourdement pré-traitées avec une moyenne de 3.17 lignes de traitements antérieurs, 97% avaient reçu au moins une ligne de chimiothérapie et 50% une hormonothérapie préalable. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective et le taux de survie sans progression à 6 mois. Les critères de jugements secondaires : la durée de réponse, la survie globale et l’évaluation de la tolérance.

Des réponses tumorales quel que soit le grade, le statut MSI, le traitement hormonal préalable et le taux des récepteurs à la progestérone.

Après un suivi médian de 12.5 mois, on observe un taux de réponse objective de 30% [IC_95% : 14.7-49.4], exclusivement chez les patientes présentant un cancer endomètrioïde : 46% des grades 1, 29% des grades 2 et 20% des grades 3. La réponse tumorale est observée chez 27% des patientes déjà pré-traitées par hormonothérapie préalable et 33% des patientes n’ayant jamais reçu de létrozole. La durée médiane de réponse est de 7.4 mois. La médiane de survie sans progression est de 9.1 mois [IC_95% : 3.5-16.5] avec un taux de survie sans progression à 6 mois de 55.6 % [IC_95% : 35.1-72]. La médiane de survie globale était de 21.6 mois.

Les analyses exploratoires montrent une réponse tumorale indépendamment du grade, d’un traitement antérieur par hormonothérapie, du statut des récepteurs à la progestérone, du statut MMR/MSI. Parallèlement, et conformément aux données connues, la présence d’une mutation de TP53 est associée à un bénéfice clinique amoindrie, avec une médiane de survie sans progression de 2.3 mois vs 9.1 mois en l’absence de mutation (p=0.026). A contrario, la présence de mutations des gènes CTNNB1, KRAS et CDKN2A est plutôt prédictive de réponse tumorale.

Concernant la tolérance, celle-ci est conforme à celle connue, avec comme principaux effets secondaires de grade ≥3 des neutropénies (20%), anémie (17%), des diarrhées (7%).

En pratique ces résultats, bien que préliminaires, sont encourageants de par la large population concernée, la facilité d’accès et la bonne tolérance. Ils nécessitent néanmoins d’être approfondis dans une large cohorte afin notamment d’en savoir plus sur les marqueurs moléculaires prédictifs. Une phase III, concentrée uniquement sur les endométrioïdes de grade 1-2 est prévue.