Une étude récente de phase 2 révèle qu'une dose unique d’une thérapie génique innovante basée sur CRISPR-Cas9, réduirait significativement et durablement les crises d'angio-œdème héréditaire. Ces résultats pourraient transformer la prise en charge de cette maladie rare et potentiellement mortelle.

L'angio-œdème héréditaire (AOH) est une affection génétique rare, touchant environ 1 personne sur 50 000, et caractérisée par des épisodes récurrents de gonflements imprévisibles pouvant être débilitants ou fatals. Ces crises, souvent déclenchées dès l'enfance, affectent principalement le tractus gastro-intestinal et les tissus cutanés, et peuvent entraîner des obstructions des voies aériennes supérieures.

NTLA-2002 est une thérapie génique CRISPR-Cas9 administrée en une seule dose intraveineuse, conçue pour éditer le gène KLKB1 dans les hépatocytes, réduisant ainsi la production de kallikréine plasmatique et, par conséquent, les niveaux de bradykinine responsables des crises d'AOH. L'étude de phase 2, dont les résultats ont été présentés au congrès de l’American College of Asthma, Allergy and Immunology et sont publiés dans le New England Journal of Médicine, montre que les patients traités avec NTLA-2002 ont connu une réduction significative de 75% du nombre mensuel de crises par rapport au placebo. C’est une avancée majeure dans le traitement de l'angio-œdème héréditaire, une seule dose réduisant significativement les crises avec une tolérance acceptable et pour au moins 2 ans.

Une réduction majeure de 75% des crises mensuelles

Dans cette étude randomisée, 27 patients adultes atteints d'AOH ont reçu soit 25 mg, soit 50 mg de NTLA-2002, ou un placebo. Les résultats objectivent une diminution du taux mensuel moyen de crises de 75% pour le groupe 25 mg et de 77% pour le groupe 50 mg, comparativement au placebo, sur une période de 16 semaines.

De plus, 40 % des patients ayant reçu 25 mg et 73% de ceux ayant reçu 50 mg sont restés sans crise durant cette période, sans nécessiter de traitement supplémentaire.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités sont des céphalées, de la fatigue et des rhinopharyngites, indiquant une tolérance acceptable du traitement. Les niveaux de kallikréine plasmatique ont également diminué de manière significative, avec une réduction moyenne de 55% pour la dose de 25 mg et de 86% pour la dose de 50 mg.

Les données proviennent d'une étude de phase 2 rigoureusement conçue, renforçant la fiabilité des résultats malgré la taille limitée de l'échantillon. La méthodologie robuste et le contrôle par placebo augmentent la validité et la représentativité des conclusions. Ces résultats encourageants justifient la poursuite des recherches dans le cadre d'un essai de phase 3 à plus grande échelle.

Une étude de phase 2 qui change radicalement le traitement de ce type de maladies

Dans un éditorial associé, des experts rappellent qu’après des résultats initiaux inégaux, la technique de modification de gène par CRISPR-Cas9 in vivo entre dans la maturité avec cette étude. Les auteurs ont également fait le point sur la situation des patients de la précédente étude de phase 1 avec cette molécule. Par rapport aux premiers résultats publiés au début de l'année 2024, il y a maintenant une année supplémentaire de suivi pour les 10 patients de la phase 1. Au cours de la période de suivi nouvellement rapportée allant jusqu’à 2 ans, il n'y a eu qu'une seule crise d'angio-œdème dans l'ensemble de la cohorte, bien qu'aucun des patients n'ait été sous prophylaxie à long terme au cours de cette période.

Pendant cette année supplémentaire, les réductions des taux plasmatiques totaux de protéine kallikréine observées dans les trois groupes de doses de l'étude de phase 1 sont restées stables, avec deux ans de données post-traitement maintenant disponibles pour les patients du groupe à faible dose (25 mg).

La durabilité de l'effet thérapeutique laisse espérer une efficacité sur toute la vie des malades, ce qui fait du traitement basé sur CRISPR une proposition véritablement « dose unique ». NTLA-2002 aide donc les patients atteints d'angio-œdème héréditaire, et « ce n'est qu'une question de temps avant de voir les traitements d'édition de gènes avoir un effet transformateur sur les soins apportés aux patients souffrant d'un large éventail de maladies ».