Dépression résistante : associer kétamine avec un IRSNa ou un IRSS selon le profil de risque

Dans le traitement de la dépression résistante, l’association esketamine-IRSNa réduit significativement la mortalité et les hospitalisations par rapport à l’association esketamine-ISRS. Cette dernière serait cependant supérieure contre le risque de suicide.

La dépression résistante au traitement constitue un enjeu clinique majeur, touchant environ un tiers des patients souffrant d’épisode dépressif majeur (EDM). Malgré les nombreuses options thérapeutiques, une proportion significative de patients demeure réfractaire aux antidépresseurs traditionnels, nécessitant des alternatives thérapeutiques innovantes. L’esketamine, antagoniste du récepteur NMDA à action rapide administré par voie nasale, représente une nouvelle voie thérapeutique.

Une étude rétrospective récente comparant les associations thérapeutiques esketamine-ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et esketamine-IRSNa (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline) révèle que l'association avec un IRSNa serait associée à une mortalité réduite de 5,3% contre 9,1% pour les ISRS, à moins d’hospitalisations (0,1% vs 0,2%) et à un moindre taux de rechutes dépressives (14,8% vs 21,2%). Concernant le risque de suicide, ce serait l’inverse. L’étude est publiée dans JAMA Psychiatry.

L’association esketamine-ISRS serait supérieure sur la réduction des tentatives de suicide

Les autres résultats de cette analyse approfondie montrent cependant une légère supériorité de l’association esketamine-ISRS en ce qui concerne la réduction des tentatives de suicide (0,3% contre 0,5% pour IRSNa ; p=0,04). Globalement, la mortalité annuelle observée est de 1,4 , nettement inférieure aux taux précédemment rapportés pour la dépression résistante non traitée. Les hospitalisations annuelles sont également exceptionnellement faibles (0,02%), contrastant favorablement avec les données usuelles de 0,3% dans la littérature. Le taux de rechute dépressive annuel est de 3,5%, inférieur à celui rapporté habituellement dans les études antérieures sur la dépression résistante (jusqu’à 70% en six mois).

La différence observée dans la réduction des tentatives de suicide suggère une efficacité particulière des ISRS sur les symptômes aigus de suicidalité, probablement en lien avec leur activité sérotoninergique spécifique. En revanche, l'association avec un IRSNa semble bénéfique sur un spectre plus large de symptômes chroniques et de comorbidités physiques, expliquant la réduction marquée de la mortalité toutes causes confondues.

Une analyse rétrospective du réseau mondial de recherche en santé TriNetX

Ces données proviennent d'une analyse rétrospective menée sur la base du réseau mondial de recherche en santé TriNetX, comprenant 55 480 patients souffrant de dépression résistante répartis en deux cohortes équilibrées par appariement sur score de propension. La représentativité internationale et la taille significative de l’échantillon assurent une bonne généralisation des résultats obtenus. Toutefois, l’étude présente certaines limites inhérentes à sa conception observationnelle, comme le risque de biais lié à des facteurs confondants non mesurés (sévérité initiale, choix thérapeutiques individuels).

Malgré ces limites, les résultats suggèrent selon les auteurs que le choix de l’antidépresseur associé à l’esketamine peut influencer substantiellement les résultats cliniques à long terme. Ainsi, dans la pratique clinique, le recours préférentiel à l’association esketamine-IRSNa pourrait être recommandé chez les patients avec un risque élevé de mortalité ou de récidives sévères, tandis que l'association esketamine-ISRS pourrait être privilégiée en cas de risque suicidaire prédominant. Des essais randomisés prospectifs seront nécessaires pour confirmer ces résultats et affiner les recommandations thérapeutiques, en vue d’une approche plus personnalisée de la prise en charge de la dépression résistante.