Cancer et anti-PD1/PD-L1 : des effets indésirables immunologiques parfois tardifs

Même plusieurs années après l’initiation des immunothérapies anti-PD1/PD-L1, les médecins doivent rester vigilants face aux effets indésirables immunologiques (irAEs) graves.

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI) ont transformé la prise en charge de nombreux cancers, mais leur sécurité à long terme reste méconnue puisque la plupart des études randomisées ont une médiane de suivi de 90 jours. La littérature actuelle indique que la plupart des EI liés au système immunitaire (irAEs) sont précoces, généralement dans les six premiers mois de traitement.

On pense que la myocardite et les endocrinopathies sont particulièrement précoces, avec un délai médian d'apparition de 4 à 6 semaines, tandis que les irAEs pulmonaires et rhumatologiques peuvent se manifester plus tard, avec un délai médian d'apparition de 34 et 38 semaines, respectivement. Cependant, on sait que le délai d'apparition des effets indésirables immunologiques varie considérablement ; par exemple, les recommandations indiquent que la colite peut survenir entre 1 et 107 semaines après le début du traitement et qu'elle peut réapparaître après l'arrêt du traitement.

Près de 11% des patients hospitalisés pour un irAEs plus d’un an après le début du traitement

Cette étude rétrospective, publiée dans le JAMA Network Open, conduite auprès de 795 patients hospitalisés pour des effets indésirables immunologiques (irAEs) liés aux ICI, montre que si la majorité survient précocement, des cas graves persistent ou apparaissent tardivement. Ainsi, 14,7 % des patients ont été hospitalisés entre 6 et 12 mois après initiation du traitement, et 10,8 % après plus d'un an. Les systèmes rénal (31,3 %) et hématologique (21,7 %) sont les plus susceptibles d'être concernés par ces manifestations tardives.

L’analyse secondaire révèle des disparités importantes selon les traitements et contextes thérapeutiques. Parmi les patients recevant des monothérapies anti-PD-L1, 13,5 % auraient des irAEs tardifs, contre seulement 5,4 % sous thérapies combinées anti-CTLA-4/anti-PD-L1 (p < 0,001). Les patients traités en contexte périopératoire auraient davantage d’effets intermédiaires (23,5 %), comparativement à ceux atteints de maladies métastatiques (12,8 %).

Par ailleurs, seuls 7,4 % des cas tardifs concernaient des patients sous traitement actif, tandis que 26,4 % concernaient des patients n’ayant plus d’exposition récente aux ICI (p < 0,001). La toxicité cardiaque et neurologique reste rare mais possible tardivement, sans différence significative de gravité ni de mortalité selon le moment d'apparition.

Une étude observationnelle rétrospective monocentrique sur près de 800 patients

Ces données proviennent d’une étude observationnelle rétrospective menée dans un centre hospitalo-universitaire entre 2011 et 2022, analysant les hospitalisations pour irAEs chez des patients traités par ICI. Les limites incluent son caractère monocentrique et rétrospectif, potentiellement moins représentatif d’autres contextes de soins, et l’absence de données précises sur la sévérité initiale des irAEs.

Selon les auteurs, l’étude souligne l'importance d'une vigilance clinique prolongée, notamment à distance de la fin des traitements par ICI. Ces résultats doivent inciter à l’élaboration de recommandations spécifiques pour la surveillance à long terme des patients traités par immunothérapie, et encouragent des recherches collaboratives futures pour mieux identifier les mécanismes et les facteurs de risque associés à ces manifestations tardives.