Thromboses atypiques : mêmes anticorps anti-PF4 après vaccination à vecteur viral ou après infection à adénovirus

Le trouble associé aux anticorps anti-PF4, d'abord reconnu dans la thrombocytopénie immunitaire prothrombotique induite par le vaccin (TTIV), serait identique au trouble thrombotique qui peut survenir après une infection banale par adénovirus. Les leçons de la pandémie s’appliquent donc de façon identique tant au plan du diagnostic que du traitement, mais aussi en termes d’appréhension de la vaccination en santé publique.

Les thromboses atypiques et les anticorps anti-PF4 représentent un défi médical significatif, particulièrement mis en lumière pendant la pandémie de Covid-19. Ces pathologies, notamment la thrombocytopénie immunitaire prothrombotique induite par le vaccin (TTIV), sont associées à des événements thromboemboliques graves et parfois mortels.

L'importance de ces maladies réside dans leur mécanisme complexe, leur diagnostic souvent difficile, et leurs implications pour la santé publique, notamment en ce qui concerne les stratégies de vaccination et le traitement des infections virales.

Mécanisme et défi diagnostique

Les thromboses atypiques, comme celles observées dans les sinus veineux cérébraux et les veines splanchniques, sont caractérisées par la formation de caillots sanguins dans des sites inhabituels. Dans le cas de la TTIV, ces événements thrombotiques sont causés par des anticorps dirigés contre le facteur plaquettaire 4 (PF4) déclenchés par la vaccination avec un vaccin à vecteur viral. Ces anticorps, lorsqu'ils se lient au PF4, activent les plaquettes, conduisant à la formation de caillots et à une thrombocytopénie dangereuse.

Le défi réside dans la reconnaissance rapide et précise de ces événements thrombotiques rares mais graves, souvent masqués par des symptômes non spécifiques et difficiles à différencier d'autres maladies.

Des anticorps anti-FP4 déclenchés par les adénovirus

Les thromboses profondes causées par des anticorps dirigés contre le facteur plaquettaire 4 (PF4) ont été identifiés durant la pandémie, lorsque les anticorps anti-PF4 activateurs de plaquettes ont été identifiés comme responsables de la thrombocytopénie immunitaire prothrombique induite par le vaccin (TTIV) et de la thrombose après la vaccination contre le Covid-19 avec deux vaccins à vecteur adénoviral, le ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford–AstraZeneca) et le Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson–Janssen).

Les patients touchés souffrent souvent de thromboses multiples ou inhabituelles, comme dans le sinus veineux cérébral et les veines splanchniques, avec des niveaux élevés de D-dimères.

Remarquable identité clonale des chaînes légères des anti-PF4

Les anticorps PF4 ont un profil d'anticorps oligoclonal ou monoclonal avec un degré important d'identité clonale des chaînes légères, ce qui entraîne une structure remarquablement similaire de la région hypervariable de ces anticorps anti-PF4.

Tous les patients atteints de TTIV évalués ont une expression de l'allèle IGLV3-21*02 et un motif de chaîne lourde, résultant en au moins huit acides aminés acides (chargés négativement) du paratope (région de liaison à l'antigène), par lequel les anticorps anti-PF4 se lient à leur antigène. Ces régions chargées négativement permettent une liaison forte des anticorps aux résidus arginine et lysine positivement chargés sur le PF4.

Les adénovirus du coryza aussi

Récemment, les mêmes caractéristiques cliniques et de laboratoire que celles de la TTIV ont été signalées chez des patients après une infection banale par adénovirus (coryza).

Une équipe internationale de chercheurs a effectué une analyse protéomique pour caractériser les anticorps anti-PF4 purifiés par affinité dans des échantillons obtenus de quatre de ces patients. Ils ont trouvé des empreintes d'acides aminés très similaires de leurs sites de liaison aux antigènes, ce qui a conduit à des structures moléculaires superposables entre les anticorps anti-PF4 de la TTIV et ceux identifiés chez des patients atteints de TTIV.

Cette similitude extraordinaire entre les empreintes auto-anticorps de deux troubles indique que la TTIV et le trouble anti-PF4 associé à une infection adénovirale sont une classe distincte de réponses immunitaires indésirables associées aux structures virales (présumément, adénovirales).

Des conséquences pratiques

Selon les chercheurs, ces résultats indiquent que le trouble associé aux anticorps anti-PF4, d'abord reconnu dans la thrombocytopénie immunitaire prothrombotique induite par le vaccin (TTIV), est essentiellement identique au trouble thrombotique qui peut survenir après une infection banale par adénovirus, heureusement assez rare.

Ainsi, les leçons cliniques tirées de la TTIV restent pertinentes : une thrombose associée à une thrombocytopénie avec des niveaux de D-dimères fortement élevés, en particulier après une infection virale, doit être investiguée et traitée comme un trouble anti-PF4. Les tests de laboratoire spécifiques incluent le dépistage des anticorps anti-PF4 par dosage immuno-enzymatique (ELISA), des tests de confirmation par des essais d'activation plaquettaire, et un traitement combiné par anticoagulation à dose thérapeutique et immunoglobuline à haute dose.

Ces données sont également en faveur du rôle critique de l'adénovirus, plutôt que d'autres constituants du vaccin, le virus lui-même induisant directement ou indirectement la formation d'anticorps anti-PF4 activateurs de plaquettes, des conclusions qui ont des implications importantes pour le développement de vaccins. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier l'antigène spécifique.